معلومة

هل هناك أي شكل من أشكال قصور القلب حيث يتناقص حجم الخلية؟

هل هناك أي شكل من أشكال قصور القلب حيث يتناقص حجم الخلية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أعتقد أن تضخم يحدث في معظم الحالات. ومع ذلك ، لست متأكدًا مما إذا كان التضخم يحدث دائمًا. بدأت أفكر في الرئتين المبللتين (السبب الرئوي لفشل الجانب الأيسر من القلب).

هل يمكن أن يحدث انخفاض حجم الخلية في قصور القلب؟


يغطي الأدب فقط تضخم القلب. ضمور غير مذكور.

يتطلب ضمور القلب نظريًا بعض العوامل

  • الطفرات (التي يمكن أن تدمر الجين لبناء العضو) ،
  • سوء التغذية ،
  • ضعف الدورة الدموية ،
  • فقدان الدعم الهرموني ،
  • فقدان الإمداد العصبي للعضو المستهدف ،
  • كمية زائدة من موت الخلايا المبرمج للخلايا ، و
  • الإهمال أو عدم ممارسة الرياضة أو المرض المتأصل في الأنسجة نفسها.

يمكن أن يحدث الضمور موضعياً في جزء من القلب فقط ، كما هو الحال في بعض أجزاء احتشاء عضلة القلب. ومع ذلك ، فإن الأنسجة السليمة المحيطة تخضع لتضخم وبالتالي فإن القلب الكلي يخضع لتضخم. بعض النقاش حول ضمور القلب هنا.


تقوم العقدة الجيبية الأذينية ، والتي يشار إليها أيضًا باسم منظم ضربات القلب ، بتنسيق انقباضات القلب. يقع في الجدار العلوي من الأذين الأيمن ، ويولد نبضات عصبية تنتقل عبر جدار القلب مما يؤدي إلى تقلص الأذينين. يتم تنظيم عقدة SA بواسطة الأعصاب اللاإرادية للجهاز العصبي المحيطي. ترسل الأعصاب اللاإرادية السمبثاوية والسمبثاوية إشارات إلى العقدة الجيبية الأذينية إما لتسريع (متعاطفة) أو إبطاء معدل ضربات القلب (السمبتاوي) حسب الحاجة. على سبيل المثال ، يتم زيادة معدل ضربات القلب أثناء التمرين لمواكبة الطلب المتزايد على الأكسجين. يعني معدل ضربات القلب الأسرع توصيل الدم والأكسجين إلى العضلات بمعدل أسرع. عندما يتوقف الشخص عن ممارسة الرياضة ، يعود معدل ضربات القلب إلى المستوى المناسب للنشاط الطبيعي.

تقع العقدة الأذينية البطينية على الجانب الأيمن من القسم الذي يقسم الأذينين بالقرب من قاع الأذين الأيمن. عندما تصل النبضات التي تولدها عقدة SA إلى العقدة الأذينية البطينية ، فإنها تتأخر لمدة عُشر من الثانية تقريبًا. يسمح هذا التأخير للأذينين بالانقباض ، وبالتالي إفراغ الدم في البطينين قبل الانقباض البطيني. ثم ترسل العقدة الأذينية البطينية النبضات أسفل الحزمة الأذينية البطينية إلى البطينين. يضمن تنظيم الإشارات الكهربائية بواسطة العقدة الأذينية البطينية أن النبضات الكهربائية لا تتحرك بسرعة كبيرة ، مما قد يؤدي إلى الرجفان الأذيني. في الرجفان الأذيني ، يضرب الأذين بشكل غير منتظم وبسرعة كبيرة بمعدلات تتراوح بين 300 إلى 600 مرة في الدقيقة. يتراوح معدل ضربات القلب الطبيعي بين 60 إلى 80 نبضة في الدقيقة. يمكن أن يؤدي الرجفان الأذيني إلى حالات معاكسة ، مثل جلطات الدم أو قصور القلب.


هيكل القلب

يسمح التصميم الفريد للقلب & # 8217s بإنجاز المهمة المذهلة المتمثلة في تدوير الدم عبر جسم الإنسان. هنا سوف نستعرض مكوناته الأساسية ، وكيف ولماذا يمر الدم من خلالها.

طبقات جدار القلب

يتكون القلب من ثلاث طبقات من الأنسجة ، لكل منها غرضًا مختلفًا بعض الشيء. وهذه هي:

  • النخاب. يُعتبر النخاب أحيانًا جزءًا من الغشاء التامور الواقي حول القلب. يساعد في الحفاظ على تليين القلب وحمايته.
  • عضلة القلب. عضلة القلب هي عضلة القلب. يمكنك تذكر هذا لأن جذر كلمة "myo" يأتي من "العضلات" ، بينما "القلب" يأتي من "القلب".
    عضلة القلب هي عضلة قوية بشكل لا يصدق تشكل معظم القلب. إنها مسؤولة عن ضخ الدم في جميع أنحاء الجسم.
  • الشغاف. الشغاف هو طبقة رقيقة واقية داخل القلب. وهي مصنوعة من خلايا بطانية ملساء وزلقة تمنع الدم من الالتصاق بداخل القلب وتشكيل جلطات دموية مميتة.

غرف القلب

يحتوي القلب على أربع غرف مصممة لضخ الدم من الجسم إلى الرئتين والعودة مرة أخرى بكفاءة عالية للغاية. هنا سوف نرى ما هي الغرف الأربع ، وكيف يؤدون وظائفهم:

  • الردهة اليمنى. الأذين الأيمن والأيسر هما الحجرتان الأصغر للقلب ، ولهما جدران أرق وأقل عضلية. هذا لأنهم لا يتلقون سوى الدم من الأوردة & # 8211 لا يضطرون & # 8217t إلى ضخه مرة أخرى من خلال نظام الدورة الدموية بأكمله!
    الأذين الأيمن يحتاج فقط إلى تلقي الدم من أوردة الجسم وضخها في البطين الأيسر ، حيث تبدأ عملية الضخ الحقيقية.
  • البطين الأيمن. البطينات عبارة عن غرف أكبر ذات جدران أقوى وأكثر سمكًا. هم مسؤولون عن ضخ الدم إلى الأعضاء تحت ضغوط عالية.
    هناك نوعان من البطينين لأن هناك دائرتان يجب ضخ الدم من خلالها - الدائرة الرئوية ، حيث يتلقى الدم الأكسجين من الرئتين ، ودائرة الجسم ، حيث ينتقل الدم المليء بالأكسجين إلى باقي الجسم.
    يعد الحفاظ على هاتين الدائرتين المنفصلتين مع بطينين منفصلين أكثر كفاءة من مجرد ضخ الدم إلى الرئتين والسماح له بالتدفق إلى باقي الجسم من هناك. من خلال البطينين ، يمكن للقلب أن يولد ضعف القوة ، ويوصل الأكسجين إلى خلايانا بشكل أسرع.
    البطين الأيمن هو الذي يهاجم الدائرة الرئوية. يضخ الدم عبر الشريان الرئوي إلى الرئتين ، حيث يمتلئ الدم بالأكسجين ، عند ضغط مرتفع. ثم يعود الدم إلى & # 8230
  • الأذين الأيسر يتلقى الدم المؤكسج من الأوردة الرئوية. يضخ هذا الدم في البطين الأيسر ، والذي & # 8230
  • البطين الأيسر يضخ الدم في جميع أنحاء الجسم.

بعد أن ينتشر الدم في الجسم ويتم تبادل الأكسجين مع نفايات ثاني أكسيد الكربون من خلايا الجسم ، يعود الدم إلى الأذين الأيمن وتبدأ العملية مرة أخرى.

في معظم الناس ، يستغرق مسار الدورة الدموية بأكمله حوالي دقيقة واحدة فقط!

صمامات القلب

قد تتساءل كيف يضمن القلب تدفق الدم في الاتجاه الصحيح بين هذه الغرف والأوعية الدموية. ربما سمعت أيضًا عن "صمامات القلب" المشار إليها في سياق طبي.

صمامات القلب هي مجرد صمامات بيولوجية تسمح فقط للدم بالتدفق عبر القلب في اتجاه واحد ، مما يضمن وصول كل الدم إلى حيث يجب أن يكون.

فيما يلي قائمة بأهم صمامات القلب وشرح لأهميتها:

  • الصمام ثلاثي الشرف. الصمام ثلاثي الشرفات هو ما يسمى بالصمام "الأذيني البطيني". كما قد تخمن بالاسم ، فإنه يضمن أن الدم يتدفق فقط من الأذين إلى البطين - وليس العكس.
    يجب أن تتحمل هذه الصمامات الأذينية البطينية ضغوطًا عالية جدًا لضمان عدم مرور الدم ، حيث ينقبض البطين بقوة كبيرة ليضغط الدم للخارج.
    الصمام ثلاثي الشرفات هو الصمام الذي يضمن أن الدم في البطين الأيمن يذهب إلى الشريان الرئوي ويصل إلى الرئتين ، بدلاً من دفعه مرة أخرى إلى الأذين الأيمن.
  • الصمام الرئوي. الصمام الرئوي هو ما يسمى بالصمام الهلالي. تم العثور على الصمامات شبه القمرية في الشرايين الخارجة من القلب. يتمثل دورهم في منع تدفق الدم للخلف من الشرايين إلى غرف القلب.
    هذا مهم لأن البطينين "يمتصان" الدم من الأذينين عن طريق التمدد بعد طرد الدم إلى الشرايين. بدون الصمامات الهلالية التي تعمل بشكل صحيح ، يمكن أن يتدفق الدم مرة أخرى إلى البطين بدلاً من الذهاب إلى بقية الجسم. هذا يقلل بشكل كبير من الكفاءة التي يمكن للقلب أن ينقل بها الدم المؤكسج عبر الجسم.
    يقع الصمام الرئوي بين الشريان الرئوي والبطين الأيسر ، حيث يضمن استمرار ضخ الدم في الشريان الرئوي إلى الرئتين بدلاً من العودة إلى القلب.
  • الصمام التاجي. الصمام التاجي هو الصمام الأذيني البطيني الآخر. يقع هذا بين الأذين الأيسر والبطين الأيسر. يمنع الدم من العودة من البطين إلى الأذين ، مما يضمن ضخ الدم إلى باقي الجسم بدلاً من ذلك!
    يقع الصمام التاجي عند فتحة الشريان الأورطي ، وهو أكبر وعاء دموي في الجسم. الشريان الأورطي هو الشريان المركزي الذي تملأ منه جميع الشرايين الأخرى. إنه أكثر سمكًا من خرطوم الحديقة ، ويمتد على طول الطريق من قلوبنا إلى حوضنا ، حيث ينقسم إلى قسمين ليصبح الشريان الفخذي لكل ساق.
  • الصمام الأبهري. كما قد تكون خمنت ، فإن الشريان الأورطي يحتاج إلى صمام نصف قمري تمامًا مثل الشريان الرئوي. يمنع الصمام الأبهري الدم من التدفق للخلف من الشريان الأورطي إلى البطين الأيسر حيث "يمتص" البطين الأيسر الدم المؤكسج من الأذين الأيسر.

يعاني العديد من الأشخاص من مخالفات بسيطة في هذه الصمامات ، مثل تدلي الصمام التاجي ، مما يجعل قلوبهم أقل كفاءة أو أكثر عرضة للمعاناة من المشكلات. يمكن للأشخاص الذين يعانون من مشاكل طفيفة في الصمام أن يعيشوا حياة طبيعية وصحية في كثير من الأحيان.

ومع ذلك ، فإن الفشل التام لأي من هذه الصمامات يمكن أن يكون كارثيًا على القلب وتدفق الدم. هذا هو السبب في أن الأشخاص الذين يعانون من حالات مثل تدلي الصمام التاجي غالبًا ما يرفضون من قبل الجيش والبرامج الأخرى التي تتضمن ظروفًا يمكن أن تكون مرهقة جدًا للقلب.

العقدة الجيبية الأذينية

العقدة الجيبية الأذينية هي جزء آخر مهم جدًا من القلب. إنها مجموعة من الخلايا في جدار الأذين الأيمن للقلب - وهذا ما يحافظ على ضخ الدم للقلب!

تنتج الخلايا في العقدة الجيبية الأذينية نبضات كهربائية صغيرة بإيقاع منتظم. هذه النبضات هي التي تحرك تقلصات غرف القلب الأربع.

تكرر أجهزة تنظيم ضربات القلب الاصطناعية عمل العقدة الجيبية الأذينية عن طريق صنع نبضات كهربائية مماثلة للأشخاص الذين لا تعمل العقدة الجيبية الأذينية لديهم بشكل صحيح. ومع ذلك ، فإن الأشخاص الأصحاء لديهم منظم طبيعي لضربات القلب مدمج في القلب!

1. أي مما يلي لا ينطبق على قلب الإنسان؟
أ. لها أربع غرف.
ب. يحتوي على "منظم ضربات القلب" مدمج يسمى العقدة الجيبية الأذينية.
ج. وهي مسؤولة عن ضخ الدم المليء بالأكسجين في جميع أنحاء الجسم.
د. إنه العضو الوحيد في الجسم الذي لا يمكنك العيش بدونه.

2. أي مما يلي ليس طبقة من القلب؟
أ. عضلة القلب
ب. الشغاف
ج. عضل الرحم
د. النخاب

3. لماذا يحتاج القلب إلى صمامات؟
أ. لإبعاد مسببات الأمراض والسموم التي يمكن أن تلحق الضرر بالقلب
ب. للتأكد من أن الدم لا يتدفق إلى الوراء إلى الحجرة الخطأ للقلب
ج. للتأكد من أن القلب لا يضخ الكثير من الدم دفعة واحدة
د. لا شيء مما بالأعلى


التشخيص والاختبارات

تشخيص قصور القلب

من أجل تحديد ما إذا كنت تعاني من قصور في القلب ، يحتاج طبيبك إلى معرفة الأعراض والتاريخ الطبي. سيسألك طبيبك عن أشياء مثل:

  • حالات صحية أخرى لديك ، مثل مرض السكري ، وأمراض الكلى ، وألم الصدر (الذبحة الصدرية) ، وارتفاع ضغط الدم ، وارتفاع نسبة الكوليسترول في الدم ، ومرض الشريان التاجي ، أو غيرها من مشاكل القلب
  • إذا كان لديك تاريخ عائلي من أمراض القلب أو الموت المفاجئ
  • إذا كنت تدخن أو تستخدم التبغ
  • كم تشرب من الكحول
  • إذا كنت قد تلقيت علاجًا كيميائيًا و / أو إشعاعيًا
  • الأدوية التي تتناولها

ستخضع أيضًا لفحص جسدي. سيبحث طبيبك عن علامات قصور القلب والأمراض التي ربما تسببت في ضعف عضلة القلب أو تصلبها.

ما أنواع الاختبارات المستخدمة لتشخيص قصور القلب؟

ستخضع لاختبارات لمعرفة مدى سوء قصور القلب لديك وما سبب ذلك. تشمل الاختبارات الشائعة ما يلي:

    ساعدنا في فهم مدى جودة عمل الكلى والغدة الدرقية. سوف نتحقق من مستويات الكوليسترول وخلايا الدم الحمراء لديك للكشف عن ارتفاع الكوليسترول وفقر الدم. فقر الدم يعني أن مستوى الهيموجلوبين في الدم أقل من الطبيعي. الهيموغلوبين هو جزء من خلايا الدم الحمراء يجعل من الممكن للدم أن يحمل الأكسجين عبر الجسم. يتسبب انخفاض مستويات الهيموجلوبين في شعورك بالتعب ولديك أعراض أخرى مشابهة لأعراض قصور القلب. . BNP هو هرمون يتم إطلاقه في الدم عن طريق الغرف السفلية للقلب (البطينين) في الأشخاص المصابين بفشل القلب. NT-pro BNP هو جزيء غير نشط يتم إطلاقه في الدم باستخدام BNP. يتغير المستوى بناءً على مدى شدة قصور القلب لديك. تعني المستويات الأعلى من NT-pro BNP أن البطينين أكثر إجهادًا. تعني المستويات المنخفضة أن قصور القلب لديك مستقر. إذا كنت تعاني من ضيق في التنفس ، فإن مستوى NT-pro BNP في دمك يمكن أن يساعد طبيبك على معرفة ما إذا كان ناتجًا عن قصور القلب. قد يعني المستوى الذي يزيد عن 450 جزء من الغرام / مل للمرضى الذين تقل أعمارهم عن 50 أو 900 بيكوغرام / مل للمرضى الذين يبلغون من العمر 50 عامًا أو أكثر أنك تعاني من قصور في القلب. . إذا تم تحديد موعد لإجراء قسطرة ، فقد يقوم طبيبك بفحص EF الخاص بك أثناء الإجراء. تسمح القسطرة لطبيبك بفحص قلبك من الداخل. يتم إدخال أنبوب طويل ورفيع يسمى قسطرة في شريان بذراعك أو رجلك. يستخدم الطبيب جهاز أشعة سينية خاصًا لتوجيه القسطرة إلى قلبك. هناك نوعان من القسطرة القلبية - اليسار واليمين. إذا كان لديك قسطرة في القلب الأيسر ، فقد يحقن طبيبك صبغة لتسجيل مقاطع فيديو لصمامات القلب والشرايين التاجية وغرف القلب (الأذينين والبطينين). لا تستخدم قسطرة القلب اليمنى الصبغة ، فهي تتيح لطبيبك معرفة مدى جودة ضخ قلبك للدم. يوضح حجم قلبك وأي تراكم للسوائل حول قلبك ورئتيك. . هذا فحص بالموجات فوق الصوتية لمعرفة مدى قدرة قلبك على الضخ والاسترخاء ، وفحص صمامات قلبك ، وقياس قلبك وفحص تدفق الدم. يتم التقاط الصور باستخدام عصا الموجات فوق الصوتية التي يتم تحريكها على جلد صدرك. غالبًا ما يتم إجراء صدى من خلال اختبار دوبلر حتى يتمكن طبيبك من رؤية التغييرات في الضغط داخل غرف قلبك وفي طريقة تدفق الدم عبر صمامات قلبك. هذه هي الطريقة الأكثر شيوعًا لتحديد EF الخاص بك. ). EF الخاص بك هو قياس الدم الذي يضخ من قلبك مع كل نبضة. يمكن قياس EF الخاص بك باستخدام مخطط صدى القلب (echo) ، ومسح الاستحواذ المتعدد (MUGA) ، واختبار الإجهاد النووي ، والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) أو أثناء قسطرة القلب. يتم الإبلاغ عن الكسر القذفي كنسبة مئوية. تتراوح نسبة EF الطبيعية بين 55٪ و 70٪. يمكن أن يتحسن EF الخاص بك أو يزداد سوءًا بناءً على مدى استقرار قصور القلب لديك ومدى نجاح علاج قصور القلب. من المهم أن يعرف طبيبك EF الخاص بك. يجب عليك قياس EF الخاص بك عندما يتم تشخيصك بقصور القلب وبقدر ما يوصي به طبيبك. . يسجل هذا الاختبار النشاط الكهربائي في قلبك باستخدام أقطاب كهربائية متصلة بأسلاك بجهاز مراقبة مخطط كهربية القلب. الأقطاب الكهربائية هي بقع صغيرة لزجة توضع على جسمك. تنقل الأسلاك المعلومات إلى الشاشة ، وتقوم بإنشاء رسم بياني لإظهار النشاط الكهربائي. . يوضح هذا الاختبار للطبيب مدى جودة ضخ الغرف السفلية للقلب (البطينين) في الدم. يتم حقن كمية صغيرة من الصبغة المشعة في الوريد. تُستخدم كاميرا خاصة (كاميرا جاما) لإنشاء فيديو لقلبك وهو ينبض. . يوضح هذا الاختبار كيف يتفاعل قلبك مع الإجهاد. من المحتمل أن تمارس التمارين على جهاز الجري أو الدراجة الثابتة بمستويات مختلفة من الصعوبة أثناء تسجيل معدل ضربات القلب وتخطيط القلب وضغط الدم. إذا كنت لا تستطيع ممارسة الرياضة ، فيمكن استخدام الأدوية لإحداث نفس تأثير التمرين على قلبك (اختبار الإجهاد الدوائي).

قد تكون هناك حاجة لاختبارات أخرى ، حسب حالتك.


يساهم اضطراب تضخم القلب المنسق وتكوين الأوعية في الانتقال إلى قصور القلب

1 أمراض القلب الجزيئية ، 2 مختبر أبحاث عضلات القلب ، و 3 وحدات بيولوجيا عضلة القلب ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات مع: Kenneth Walsh ، Molecular Cardiology ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس 02118 ، الولايات المتحدة الأمريكية. هاتف: (617) 414-2392 فاكس: (617) 414-2391 بريد إلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة Shiojima، I. في: JCI | PubMed | منحة جوجل

1 أمراض القلب الجزيئية ، 2 مختبر أبحاث عضلات القلب ، و 3 وحدات بيولوجيا عضلة القلب ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات مع: Kenneth Walsh ، Molecular Cardiology ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس 02118 ، الولايات المتحدة الأمريكية. هاتف: (617) 414-2392 فاكس: (617) 414-2391 بريد إلكتروني: [email protected]

1 أمراض القلب الجزيئية ، 2 مختبر أبحاث عضلات القلب ، و 3 وحدات بيولوجيا عضلة القلب ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات مع: Kenneth Walsh ، Molecular Cardiology ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس 02118 ، الولايات المتحدة الأمريكية. هاتف: (617) 414-2392 فاكس: (617) 414-2391 بريد إلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة Izumiya، Y. في: JCI | PubMed | منحة جوجل

1 أمراض القلب الجزيئية ، 2 مختبر أبحاث عضلات القلب ، و 3 وحدات بيولوجيا عضلة القلب ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات إلى: Kenneth Walsh ، Molecular Cardiology ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس 02118 ، الولايات المتحدة الأمريكية. هاتف: (617) 414-2392 فاكس: (617) 414-2391 بريد إلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة Schiekofer، S. في: JCI | PubMed | منحة جوجل

1 أمراض القلب الجزيئية ، 2 مختبر أبحاث عضلات القلب ، و 3 وحدات بيولوجيا عضلة القلب ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات مع: Kenneth Walsh ، Molecular Cardiology ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس 02118 ، الولايات المتحدة الأمريكية. هاتف: (617) 414-2392 فاكس: (617) 414-2391 بريد إلكتروني: [email protected]

1 أمراض القلب الجزيئية ، 2 مختبر أبحاث عضلات القلب ، و 3 وحدات بيولوجيا عضلة القلب ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات مع: Kenneth Walsh ، Molecular Cardiology ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس 02118 ، الولايات المتحدة الأمريكية. هاتف: (617) 414-2392 فاكس: (617) 414-2391 بريد إلكتروني: [email protected]

1 أمراض القلب الجزيئية ، 2 مختبر أبحاث عضلات القلب ، و 3 وحدات بيولوجيا عضلة القلب ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات مع: Kenneth Walsh ، Molecular Cardiology ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس 02118 ، الولايات المتحدة الأمريكية. هاتف: (617) 414-2392 فاكس: (617) 414-2391 بريد إلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة Colucci، W. في: JCI | PubMed | منحة جوجل

1 أمراض القلب الجزيئية ، 2 مختبر أبحاث عضلات القلب ، و 3 وحدات بيولوجيا عضلة القلب ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات مع: Kenneth Walsh ، Molecular Cardiology ، معهد ويتاكر للقلب والأوعية الدموية ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس 02118 ، الولايات المتحدة الأمريكية. هاتف: (617) 414-2392 فاكس: (617) 414-2391 بريد إلكتروني: [email protected]

على الرغم من أن زيادة الحمل الخارجي يؤدي في البداية إلى تضخم القلب مع الحفاظ على انقباض ، فإن الحمل الزائد المستمر يؤدي في النهاية إلى فشل القلب من خلال آليات غير مفهومة جيدًا. هنا نصف نظامًا معدلاً وراثيًا شرطيًا في الفئران يتميز بالتطور المتسلسل لتضخم القلب التكيفي مع انقباض محفوظ في المرحلة الحادة واعتلال عضلة القلب التوسعي في المرحلة المزمنة التي تلي تحريض تنشيط عضلة القلب. Akt1 الجين في القلب. تم تحسين تكوين الأوعية التاجية خلال المرحلة الحادة من النمو القلبي التكيفي ولكن تم تقليله حيث خضعت القلوب لعملية إعادة تشكيل مرضية. ارتبط تكوين الأوعية المعزز في المرحلة الحادة بالثدييات المستهدفة للتحريض المعتمد على الرابامايسين لتعبير عضلة القلب VEGF و angiopoietin-2. أدى تثبيط تكوين الأوعية بواسطة مستقبل VEGF الطعم في المرحلة الحادة إلى انخفاض كثافة الشعيرات الدموية ، والضعف الانقباضي ، وضعف نمو القلب. وبالتالي ، فإن حجم القلب ووظيفة القلب يعتمدان على تكوين الأوعية ، ويساهم اضطراب النمو المنسق للأنسجة وتكوين الأوعية في القلب في التطور من تضخم القلب التكيفي إلى قصور القلب.

يعتبر قصور القلب نتيجة أخيرة شائعة لأمراض القلب المختلفة وهو سبب رئيسي للوفيات في جميع أنحاء العالم (1 ، 2). يعد تضخم خلايا عضلة القلب سمة شائعة لفشل عضلة القلب (3 ، 4). يعتبر تضخم عضلة القلب في الحالات المرضية مثل ارتفاع ضغط الدم ، واحتشاء عضلة القلب ، أو أمراض القلب الصمامية استجابة تكيفية لزيادة الحمل الخارجي ، لأن التضخم يمكن أن يطبيع الزيادة في إجهاد الجدار الناجم عن الحمل الزائد الميكانيكي. ومع ذلك ، فإن زيادة الكتلة القلبية ترتبط سريريًا بزيادة معدلات الاعتلال والوفيات (5) ، ويؤدي الحمل الزائد المستمر في النهاية إلى خلل في الانقباض وفشل القلب من خلال آليات غير مفهومة جيدًا (6-8). وبالتالي ، يبدو أن تضخم القلب الناجم عن الإجهاد أو "المرضي" ضار بالقلب ، على الأقل في المرحلة المزمنة. من ناحية أخرى ، يحدث النمو الطبيعي للقلب بعد الولادة أو النمو القلبي الناجم عن ممارسة الرياضة أيضًا من خلال تضخم خلايا عضلة القلب الفردية. لا ترتبط هذه الأشكال من ما يسمى بالتضخم القلبي "الفسيولوجي" بخلل وظيفي مقلص وهي متميزة شكليًا وجزيئيًا عن التضخم الناجم عن الإجهاد (9 ، 10). تثير هذه الملاحظات سؤالين مهمين: (أ) ما هي الآليات التي يؤدي بها الحمل الزائد المستمر إلى قصور القلب؟ و (ب) ما الذي يحدد الفرق بين تضخم القلب الفسيولوجي والمرضي؟

Akt هو بروتين كيناز سيرين / ثريونين يتوسط استجابات النمو الخلوي في العديد من الكائنات الحية وأنواع الخلايا (11-13). هناك 3 أكت الجينات في جينومات الثدييات (Akt1/PKBα Akt2/PKBβ و Akt3/PKBγ) وخسارة Akt1 يؤدي الجين في الفئران إلى تأخر النمو العام وموت الخلايا المبرمج التلقائي في أنواع الخلايا المقيدة (14 ، 15) ، بينما Akt2 يؤدي اضطراب الجين إلى استقلاب غير طبيعي للجلوكوز ونقص نمو معتدل (16 ، 17). ومع ذلك ، فإن هذه الجينات تظهر درجة كبيرة من التداخل الوظيفي ، مثل الحذف المشترك لـ Akt1 و Akt2 تؤدي الجينات إلى الوفاة في الفترة المحيطة بالولادة مع تأخر شديد في النمو وعيوب نمو متعددة (18). في القلب ، يعتبر Akt منظمًا إيجابيًا مهمًا لنمو القلب الطبيعي بعد الولادة (19) ويتم تنشيطه أيضًا عن طريق التدريب على التمرين (20-22) ، والضغط الزائد (23) ، وفي قلوب الإنسان المريضة (24). بالإضافة إلى ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن Akt1 أو Akt3 المنشط في القلب تحت سيطرة مروج سلسلة α-myosin الثقيلة (α-MHC) كافٍ للحث على تضخم القلب ، وفي بعض الحالات ، ضعف انقباض في الفئران Tg (25-28). تشير هذه البيانات إلى أن مسارات الإشارات المعتمدة على Akt قد تكون متورطة في كل من النمو القلبي الطبيعي (أو الفسيولوجي) وفي النمو القلبي غير الطبيعي (أو المرضي). ومع ذلك ، من غير الواضح كيف يتوسط جزيء الإشارة الفردي بشكل تفاضلي نمو القلب الطبيعي وغير الطبيعي.

لفحص الآليات التي تتحكم في التقدم من التضخم التكيفي إلى الفشل ، قمنا بتطوير نظام Tg لتشغيل إشارات Akt أو إيقاف تشغيلها في القلب. هنا ، نظهر أن الفئران Akt1 – Tg المحفزة بالقلب تطور تضخمًا تكيفيًا أو فسيولوجيًا بعد الحث قصير المدى ولكنها تظهر تضخمًا مرضيًا واعتلال عضلة القلب مع فترات أطول من تحريض الجينات. يتم تعزيز تكوين الأوعية التاجية في المرحلة الحادة لنمو القلب ولكنه يضعف في المرحلة المزمنة ، ويؤدي تثبيط تكوين الأوعية خلال المرحلة الأولية من نمو القلب إلى خلل وظيفي متسارع في الانقباض وضعف في نمو القلب. تشير هذه البيانات إلى أن اضطراب النمو المنسق للأنسجة وتكوين الأوعية في القلب يساهم في التقدم من تضخم القلب التكيفي إلى قصور القلب.

توليد الفئران Akt1 – Tg المحرضة الخاصة بالقلب. تم استخدام سطرين من الفئران Tg (Tet-myrAkt1 و αMHC-tTA) لتوليد الفئران Akt1 – Tg المحرضة للقلب (الشكل 1A). يحتوي خط Tet-myrAkt1 على شكل نشط من التحولات Akt1 (myrAkt1) تحت سيطرة متواليات مشغل التتراسيكلين (tetO) ، ويعبر خط αMHC-tTA عن معاملات التتراسيكلين (tTA ، بروتين اندماج لمجال ربط tetO و VP16 مجال المعاملات) في القلب مدفوعًا بمروج α-MHC (29). ينتج عن علاج الفئران المزدوجة Tg (DTG) التي تؤوي كلا الجينات المحورة باستخدام الدوكسيسيكلين (DOX) قمع تعبير myrAkt1 لأن DOX يرتبط بـ tTA ويمنع ارتباطه بتسلسلات tetO. من ناحية أخرى ، ينتج عن سحب DOX ارتباط tTA بعناصر tetO وتحريض تعبير myrAkt1 في القلب.

توليد الفئران Akt1 – Tg المحرضة الخاصة بالقلب. (أ) توضيح تخطيطي لنظام Tg الثنائي. (ب) تعبير يعتمد على DOX لجين Akt1. أعلى الصفحة: لمحة زمنية عن علاج دوكس. أسفل: تحليل لطخة غربية للتعبير الجيني. (ج) فحص كيناز في المختبر. اليسار: تحليل لطخة غربية لطبقة Akt. GSK3، glycogen synthase kinase 3. اليمين: تحليل قياس الكثافة لنشاط Akt.

أدى تزاوج الفئران Tet-myrAkt1 وفئران αMHC-tTA إلى توليد فئران بأربعة أنماط وراثية مختلفة (WT و Tet-myrAkt1 Tg و αMHC-tTA Tg و DTG) عند الترددات المتوقعة. لفحص التعبير المنظم لجين Akt1 ، قمنا بتقسيم هذه الفئران إلى مجموعات DOX و DOX +. عولجت مجموعة DOX مع DOX في مياه الشرب حتى سن 12 أسبوعًا ، وتبع ذلك سحب DOX لمدة 4 أسابيع وعولجت مجموعة DOX + بـ DOX حتى سن 16 أسبوعًا (الشكل 1 ب). كشف تحليل اللطخة الغربية لمحللات القلب التي تم حصادها في عمر 16 أسبوعًا أن التعبير الجيني الذي تم اكتشافه بواسطة لطخة مضادة لـ HA لوحظ فقط في الفئران DOX-DTG ، مما يشير إلى أن التعبير عن الجين المحول Akt1 في القلب منظم بإحكام في DOX- بطريقة تعتمد. ارتبط التعبير الناجم عن التحوير Akt1 بزيادة ملحوظة في مستويات الفسفرة لـ Akt في Ser473 ، وزيادة معتدلة في إجمالي مستويات بروتين Akt ، وزيادة نشاط Akt kinase في القلب (الشكل 1 و B و C). أنشأنا أيضًا خطًا ثانيًا للماوس Tet-myrAkt1 Tg يعرض مستويات أقل نسبيًا من التعبير الجيني Akt1 (البيانات غير معروضة). نظرًا لأن أول خط Tet-myrAkt1 أظهر مستويات أعلى من التعبير الجيني وسمح بتقييم أسرع لنمو القلب ووظيفته ، فقد تم إجراء مزيد من التجارب باستخدام هذا الخط من الفئران Tet-myrAkt1.

يؤدي تنشيط Akt قصير المدى إلى تضخم قابل للعكس. للتحقيق في عواقب تنشيط Akt العابر في قلب البالغين ، تسببنا في تعبير الجينات المحورة في عمر 12 أسبوعًا ، وحافظنا عليه لمدة أسبوعين وقمنا بقمعه من خلال إعادة تشغيل علاج DOX (الشكل 2 أ). أدى تنشيط إشارات Akt لمدة أسبوعين إلى زيادة بنسبة 80 ٪ تقريبًا في نسبة وزن القلب / وزن الجسم (HW / BW). كانت هذه الزيادة قابلة للانعكاس تمامًا ، وعاد حجم القلب إلى المستوى الأساسي بعد أسبوعين من إعادة تشغيل علاج DOX (الشكل 2 ، A و B). تم أيضًا فحص الدورة الزمنية للتعبير الجيني ونسبة HW / BW (الشكل 2C). تم اكتشاف التعبير الجيني لأول مرة في اليوم السابع ، مما يشير إلى أن التعبير الجيني الأولي حدث في وقت ما بين اليوم الثالث واليوم السابع. وصل التعبير الجيني إلى الحد الأقصى في اليوم 12 وتم الحفاظ عليه عند مستوى عالٍ في اليوم 14 ، عندما تمت إعادة تعريف DOX. لوحظ قمع ملحوظ لتعبير الجينات المحورة في وقت مبكر بعد يوم واحد من إعادة تشغيل علاج DOX ، وتم قمع التعبير الجيني تمامًا بحلول اليوم الثالث بعد إعادة تشغيل علاج DOX. التغييرات في HW / BW توازي التغييرات في تحريض التحوير (الشكل 2C). على الرغم من زيادة نسبة HW / BW بشكل طفيف في اليوم العاشر ، إلا أن هذه الزيادة لم تكن ذات دلالة إحصائية. ومع ذلك ، كانت هناك زيادة قوية في نسبة HW / BW في اليوم 12 ، والتي تم الحفاظ عليها في اليوم 14. عندما تمت إعادة إدخال DOX ، لوحظ قمع كبير للتضخم في وقت مبكر بعد يوم واحد من استئناف العلاج DOX ، وانعكاس شبه كامل لوحظ من نسبة HW / BW في اليوم الثالث بعد إعادة معالجة DOX. كما يتضح من تخطيط صدى القلب ، أدى تحريض الجين التحويلي Akt1 إلى زيادة كبيرة في سمك الجدار الخلفي دون تغيير بعد نهاية الضغط الانبساطي أو وظيفة الانقباض كما هو موضح في النسبة المئوية للتقصير الجزئي (الشكل 2 د). كما يتضح من علم الأنسجة ، كانت هناك زيادة في حجم الليف العضلي الفردي ، والذي تم عكسه أيضًا بعد قمع الجينات (الشكل 2E). لم يكن هناك تليف خلالي ولا تحريض للجينات القلبية من نوع الجنين مثل الببتيد الأذيني الناتريوتريك (ANP) أو β-MHC (الشكل 2 و E و F). لم يتم تغيير مستويات البروتين في SERCA2 ، كما هو محدد بواسطة تحليل لطخة ويسترن (البيانات غير معروضة). تشير هذه البيانات إلى أن تضخم القلب الناتج عن تنشيط جين التحوير Akt قصير المدى يشبه الشكل الفسيولوجي لنمو القلب.

يحدث تضخم القلب عن طريق تنشيط Akt قصير المدى. (أ) في الأعلى: لمحة زمنية عن علاج دوكس. القاع: التشكل الإجمالي التمثيلي لقلوب DTG. (ب) نسبة HW / BW. *ص & لتر 0.01. (ج) الدورة الزمنية لتضخم القلب. أعلى الصفحة: الدورة الزمنية للتعبير الجيني. القاع: الدورة الزمنية لنسبة HW / BW. † ص & lt 0.01 مقابل اليوم 0 # ص & lt 0.05 مقابل اليوم 14. (د) تخطيط صدى القلب. أعلى: تسجيلات M-mode التمثيلية. القاع: سمك الجدار الخلفي (PWT) ، بعد نهاية الضغط الانبساطي المنخفض (LVDd) ، والنسبة المئوية للتقصير الجزئي (٪ FS). **ص & لتر 0.05. (ه) التحليل النسيجي. H & ampE ، وراصات جرثومة القمح (WGA) ، وتلطيخ ماسون ثلاثي الألوان (MT) لمقاطع القلب. أشرطة النطاق: 50 ميكرومتر. (F) تحريض الطي لتعبير ANP و β-MHC بعد تنشيط Akt قصير المدى.

يؤدي تنشيط Akt المستدام إلى تضخم شديد وخلل في وظائف القلب. كما تم فحص عواقب تنشيط Akt المطول في القلب. الحفاظ على التعبير الجيني لمدة 6 أسابيع يسبب تضخمًا قلبيًا أكبر بشكل ملحوظ (زيادة ∼170 ٪ في نسبة HW / BW) مقارنة مع تحريض الجينات على المدى القصير (الشكل 3 ، A و B). عندما تم الحفاظ على التعبير الجيني المحول لمدة 6 أسابيع ثم قمعه لمدة أسبوعين ، تم عكس الزيادة في نسبة HW / BW جزئيًا فقط (انخفضت الزيادة ∼170 ٪ في نسبة HW / BW إلى زيادة 70 ٪ بالنسبة إلى المستوى في الفئران يحتفظ به في DOX). وفقًا لتخطيط صدى القلب ، كان هناك دليل على توسع LV وخلل وظيفي مقلص بعد 6 أسابيع من تحريض التحوير (الشكل 3C). ومن المثير للاهتمام ، أن قمع التحوير Akt لمدة أسبوعين بعد الحث المطول أدى إلى زيادة أخرى في قطر LV ومزيد من ضعف الانقباض (الشكل 3C). كما يتضح من علم الأنسجة ، تسبب تنشيط Akt لمدة 6 أسابيع في زيادة حجم الألياف العضلية والتليف الخلالي. بعد قمع التعبير الجيني ، تم عكس الزيادة في حجم الليف العضلي جزئيًا ، بينما لم يكن التليف الخلالي (الشكل 3D). أخيرًا ، كانت هناك زيادة كبيرة في مستويات التعبير عن جينات ANP و β-MHC بعد تنشيط Akt المزمن (الشكل 3E). أدى تحريض الجينات المحورة لمدة 4 أسابيع أيضًا إلى توسع خفيف في LV وخلل وظيفي مقلص مع التليف الخلالي ، كما أدى الحفاظ على تعبير الجينات المحورة لأكثر من 6 أسابيع إلى إبادة الحيوانات ، مع معدل وفيات أكثر من 50٪ في 8 أسابيع (ملخصة في الجدول 1). تشير هذه النتائج إلى أنه على الرغم من أن تنشيط Akt على المدى القصير يؤدي إلى الشكل الفسيولوجي لتضخم القلب ، فإن تنشيط Akt المطول يؤدي إلى تضخم مرضي يضر بوظيفة القلب.

تضخم شديد وخلل وظيفي مقلص ناتج عن تنشيط Akt لفترات طويلة. (أ) في الأعلى: لمحة زمنية عن علاج دوكس. القاع: التشكل الإجمالي التمثيلي. (ب) نسبة HW / BW. *ص & لتر 0.01. (ج) تخطيط صدى القلب. أعلى: تسجيلات M-mode التمثيلية. القاع: سمك الجدار الخلفي ، بعد نهاية الضغط الانبساطي المنخفض ، والنسبة المئوية للتقصير الجزئي. *ص & lt 0.01 # ص & lt 0.05. (د) علم الأنسجة: H & ampE ، وراصات جرثومة القمح ، وتلطيخ ماسون ثلاثي الألوان لأقسام القلب. شريط النطاق: 50 ميكرومتر. (ه) تحريض أضعاف تعبير ANP و β-MHC بعد تنشيط Akt لفترات طويلة. **ص & lt 0.01 مقابل التحكم † ص & lt 0.05 مقابل التحكم.

ملخص للأنماط الظاهرية لفئران Akt1 TG الشرطية

يمنع Rapamycin الخلل الوظيفي الانقباضي بوساطة Akt. إذا كان النمو القلبي المكثف مسؤولاً عن التأثير الضار لجين Akt1 على القلب ، فقد استنتجنا أن التثبيط الانتقائي للتضخم في وضع تنشيط Akt المطول يجب أن يمنع تطور الخلل الوظيفي الانقباضي. نظرًا لأن هدف الثدييات لفرع رابامايسين (mTOR) لإشارات Akt قد تورط في تخليق البروتين المحسن بوساطة Akt ونمو الخلايا (25 ، 30) ، تم تحفيز التعبير الجيني Akt1 لمدة 6 أسابيع بينما عولجت الحيوانات بمثبط mTOR rapamycin. أدى علاج Rapamycin إلى تثبيط نمو القلب بوساطة Akt تمامًا تقريبًا في كل من المرحلتين الحادة والمزمنة (الشكل 4 أ) ، مما يشير إلى أن تأثير تعزيز النمو لـ Akt يعتمد إلى حد كبير على mTOR. أشار تحليل اللطخة الغربية إلى أن زيادة الفسفرة p70 S6 kinase (S6K) قد تم تثبيطها تمامًا بواسطة الراباميسين بعد تنشيط Akt قصير المدى (الشكل 4 ب ، يسار). ومع ذلك ، لم يتم تغيير مستويات الفسفرة لـ S6K في قلوب DTG في المرحلة المزمنة من تحريض Akt ، مما يشير إلى ضعف إشارات Akt إلى S6K بعد تنشيط Akt المطول في القلب (الشكل 4 ب ، على اليمين). كشفت قياسات تخطيط صدى القلب أن الراباميسين منع تمامًا زيادة سماكة الجدار وأبعاد LV وانخفاض الانقباض الناتج عن تنشيط Akt لفترات طويلة (الشكل 4C). تم أيضًا منع الزيادات في حجم الليف العضلي والتليف الخلالي والتعبير الجيني للجنين الناجم عن تنشيط Akt لفترات طويلة عن طريق علاج الراباميسين (الشكل 4 و D و E). وبالتالي ، تم تثبيط كل من الخلل الوظيفي الانقباضي وإعادة التشكيل المرضي الناتج عن تنشيط Akt لفترات طويلة عن طريق علاج الراباميسين.

الوقاية من نمو القلب وتطور قصور القلب بالراباميسين. (أ) نسبة HW / BW للفئران في المرحلة الحادة (اليسرى) والمزمنة (اليمنى) بعد تحريض الجينات المعدلة وراثيا Akt. *ص & لتر 0.01. (ب) تحليل اللطخة الغربية لجين Akt وفسفرة S6K في المرحلة الحادة (اليسرى) والمزمنة (اليمنى) بعد تحريض الجينات المعدلة وراثيا Akt. (ج) تخطيط صدى القلب. أعلى: تسجيلات M-mode التمثيلية. القاع: سمك الجدار الخلفي ، البعد الانبساطي للضغط المنخفض ، والنسبة المئوية للتقصير الجزئي بعد 6 أسابيع من تحريض الجينات. *ص & لتر 0.01. (د) التحليل النسيجي. H & ampE ، وراصات جرثومة القمح ، وتلطيخ ماسون ثلاثي الألوان لأقسام القلب بعد 6 أسابيع من تحريض الجينات. شريط النطاق: 50 ميكرومتر. (ه) أضعاف تحريض تعبير ANP و β-MHC. # ص & lt 0.05 مقابل عنصر التحكم. احتواء ، السيطرة على الراب ، علاج الرابامايسين.

تكوين الأوعية التاجية أثناء نمو القلب بوساطة Akt. للتحقيق في الآليات المحتملة التي يؤثر بها التضخم الشامل بشكل ضار على عضلة القلب ، قمنا بفحص مدى تولد الأوعية التاجية أثناء نمو القلب بوساطة Akt. كشف فحص كثافة الشعيرات الدموية عن طريق تلطيخ CD31 في السيطرة وقلوب DTG أن كثافة الشعيرات الدموية لم تتغير بعد تنشيط Akt قصير المدى (أسبوعين) ولكن تم تقليلها بشكل كبير بعد تنشيط Akt طويل المدى (6 أسابيع) في خلايا عضلة القلب (الشكل 5 أ) ). نظرًا لوجود ما يقرب من 80٪ وحوالي 170٪ زيادة في نسبة HW / BW بعد تنشيط Akt على المدى القصير والطويل ، على التوالي ، تشير هذه البيانات إلى أن تكوين الأوعية التاجية يواكب نمو القلب في البداية ولكنه ضعيف أثناء النمو المكثف الذي النتائج من تنشيط Akt المطول. بعد ذلك ، قمنا بفحص التعبير عن مجموعة من عوامل النمو الوعائية في هذه القلوب.على الرغم من عدم وجود تغيير في مستويات البروتين لعامل نمو الخلايا الليفية 2 و angiopoietin-1 (Ang-1) والقنفذ الصوتي بين قلوب التحكم و DTG (البيانات غير معروضة) ، وجدنا أن مستويات البروتين من VEGF-A و Ang- تمت زيادة 2 في قلوب DTG بعد تنشيط عضلة القلب Akt العابر ولكن ليس لفترات طويلة (الشكل 5 ب). تشير هذه البيانات إلى أن الحث المنسق لـ VEGF-A و Ang-2 بواسطة تنشيط Akt في عضلة القلب يعزز تكوين الأوعية التاجية في المرحلة المبكرة من نمو القلب ، ويساهم الفشل في الحفاظ على التعبير عن عوامل النمو هذه في ضعف تكوين الأوعية التاجية والضعف الانقباضي. في المرحلة المزمنة.

تكوين الأوعية التاجية وتعبير عامل النمو الوعائي. (أ) اليسار: ممثل CD31 تلطيخ. شريط النطاق: 50 ميكرومتر. اليمين: كثافة الشعيرات الدموية. *ص & لتر 0.01. (ب) تعابير VEGF-A و Ang-2 في القلب. (ج) آثار الراباميسين على كثافة الشعيرات الدموية وتعبير عامل النمو الوعائي في المرحلة الحادة. اليسار: كثافة الشعيرات الدموية بعد أسبوعين من تحريض الجينات. إلى اليمين: التعبير عن VEGF-A و Ang-2 بعد أسبوعين من تحريض التحوير. (د) آثار الراباميسين على كثافة الشعيرات الدموية وتعبيرات عامل النمو الوعائي في المرحلة المزمنة. اليسار: كثافة الشعيرات الدموية بعد 6 أسابيع من تحريض الجينات. *ص & لتر 0.01. يمينًا: التعبير عن VEGF-A و Ang-2 بعد 6 أسابيع من تحريض التحوير.

نظرًا لأن العلاج بالراباميسين منع الخلل الوظيفي الانقباضي بعد تنشيط Akt لفترات طويلة (الشكل 4) ، قمنا بفحص كثافة الشعيرات الدموية والتعبير عن VEGF-A و Ang-2 في الحيوانات المعالجة بالراباميسين. بعد تنشيط Akt قصير الأجل ، لم يكن هناك تغيير كبير في كثافة الشعيرات الدموية بين قلوب DTG المعالجة بالراباميسين والمعالجة بالمركبة (الشكل 5C ، يسار). ومع ذلك ، منع علاج الراباميسين الانخفاض في كثافة الشعيرات الدموية التي لوحظت بعد تنشيط Akt طويل الأجل في حيوانات DTG المعالجة بالمركبة (الشكل 5 د ، يسار). قام علاج Rapamycin أيضًا بقمع تحريض VEGF-A و Ang-2 تمامًا بعد تنشيط عضلة القلب Akt قصير المدى (الشكل 5C ، على اليمين) ، بما يتوافق مع الفكرة القائلة بأن تحريض عوامل النمو هذه بواسطة Akt يعتمد على mTOR (31). كان لـ Rapamycin تأثير ضئيل على التعبير عن VEGF-A و Ang-2 في المرحلة المزمنة من نمو القلب ، عندما لا يتم تنظيم عوامل النمو هذه في DTG بالنسبة للتحكم في القلوب (الشكل 5D ، على اليمين). مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أن تنشيط Akt لعضلة القلب يعزز في البداية تكوين الأوعية التاجية عن طريق الحث المعتمد على mTOR لـ VEGF-A و Ang-2 وأن الفشل في الحفاظ على التعبير عن عوامل النمو هذه بسبب خلل إشارات Akt / mTOR يساهم في ضعف الشريان التاجي. تكوّن الأوعية الدموية والخلل الوظيفي الانقباضي اللذان يُلاحظان بعد النمو المكثف للقلب.

تتوسط إشارات Akt / mTOR تحريض عامل النمو الوعائي في المختبر. نظرًا لأن الراباميسين يثبط نمو القلب تمامًا بوساطة Akt ، فإن التأثيرات المثبطة للراباميسين على تحريض VEGF-A و Ang-2 قد تكون ثانوية لتثبيط نمو القلب بدلاً من تثبيط الإشارات المعتمدة على mTOR. لمزيد من تقييم ما إذا كان تحريض VEGF-A و Ang-2 بواسطة Akt يعتمد على mTOR ، قمنا بإصابة الخلايا العضلية القلبية للجرذان البالغة باستخدام ناقل غداني نشط بشكل أساسي Akt1 وفحصنا مستويات التعبير لـ VEGF-A و Ang-2. تم العثور على الإفراط في التعبير عن Akt1 لتعزيز التعبير عن Ang-2 في الخلايا العضلية المستزرعة (الشكل 6 أ) وزيادة إطلاق VEGF-A في وسائط الثقافة (الشكل 6 ب). أدى علاج الخلايا العضلية المصابة بـ Akt1 بالراباميسين إلى تثبيط جزئي لتحريض VEGF-A و Ang-2 ، على الرغم من أن الفسفرة S6K المستحثة بـ Akt تم تثبيتها تمامًا بواسطة الرابامايسين (الشكل 6 أ). تشير هذه البيانات إلى أن الحث بوساطة Akt لـ VEGF-A و Ang-2 في القلب يعتمد على الأقل جزئيًا على mTOR.

تحريض VEGF-A و Ang-2 بواسطة Akt في خلايا عضلة القلب المستزرعة. (أ) أعلى: تحليل تمثيلي لطخة غربية لـ Ang-2 و Akt و S6K. أسفل: تحليل قياس الكثافة لمستويات تعبير Ang-2. *ص & lt 0.01 # ص & lt 0.05. (ب) تركيز VEGF في وسائط الثقافة كما تم قياسه بواسطة ELISA. *ص & لتر 0.01.

يؤدي تثبيط تولد الأوعية إلى خلل وظيفي في الانقباض وضعف في نمو القلب. نظرًا لأن الخلل الوظيفي الانقباضي بعد تنشيط Akt لفترات طويلة كان مرتبطًا بضعف تكوين الأوعية التاجية وانخفاض كثافة الشعيرات الدموية ، قمنا بفحص ما إذا كان تولد الأوعية الضعيف كافياً للحث على اختلال وظيفي مقلص. لهذا الغرض ، تم حقن ناقل غدي يرمز Flk1-Fc أو ناقل تحكم عن طريق الوريد ، وتم تحفيز الجين المحول Akt1 لمدة أسبوعين (الشكل 7 أ ، أعلى). Flk1-Fc هو بروتين انصهار قابل للذوبان في مجال ربط يجند لـ Flk1 وجزء IgG2α Fc من الفئران (الشكل 7 أ ، أعلى) وهو مثبط قوي لتكوين الأوعية الدموية يعمل كمستقبل VEGF شرك (32). بينما أدى تنشيط Akt لمدة أسبوعين إلى زيادة في سمك الجدار دون تغيير البعد LV أو وظيفة الانقباض ، أدى الإفراط في التعبير المتزامن لـ Flk1-Fc و Akt1 إلى خلل وظيفي مقلص مرتبط بتوسع LV (الشكل 7 أ). قام Flk1-Fc أيضًا بقمع الزيادة التي يسببها Akt في سمك الجدار وأدى إلى تثبيط جزئي لنمو القلب (الشكل 7 و A و B). تشير هذه البيانات إلى أن تثبيط تكوين الأوعية التاجية أثناء تضخم القلب بوساطة Akt كافٍ للحث على ضعف الانقباض. تشير أيضًا إلى أن نمو القلب بوساطة Akt يعتمد على تكوين الأوعية. أظهر تحليل اللطخة الغربية أن الإفراط في التعبير عن Flk1-Fc لم يكن له أي تأثير على مستويات التعبير لجين Akt1 أو فسفرة S6K أو تحريض Ang-2 بوساطة Akt (الشكل 7C). من المثير للاهتمام ، مع ذلك ، أن الإفراط في التعبير عن Flk1-Fc أدى إلى تحريض هائل لـ VEGF-A في عضلة القلب في كل من قلوب التحكم و DTG (الشكل 7C) ، مما يشير إلى وجود آلية ردود فعل سلبية حيث تمنع إشارات VEGF التعبير الخاص بها في عضلة القلب. كشف التحليل النسيجي عن التليف الخلالي وانخفاض كثافة الشعيرات الدموية في الفئران DTG المعالجة بـ Flk1-Fc (الشكل 7 و D و E). تشير هذه الملاحظات إلى أن تثبيط النمو الفسيولوجي المرتبط بتكوين الأوعية التاجية يؤدي إلى التحول من تضخم فسيولوجي إلى تضخم مرضي.

يؤدي تثبيط تكوين الأوعية التاجية إلى ضعف نمو القلب والضعف الانقباضي. (أ) تخطيط صدى القلب. أعلى الصفحة: الرسوم التوضيحية التخطيطية للفيروسات الغدية والبروتوكول التجريبي. KDR ، إدراج مجال كيناز - يحتوي على مستقبلات. الوسط: تسجيلات M-mode التمثيلية. أسفل: معلمات تخطيط صدى القلب. *ص & lt 0.01 # ص & lt 0.05. (ب) نسبة HW / BW للتحكم أو قلوب DTG تعامل مع ناقل تحكم (Ad-cont) أو ناقل غدي مشفر Flk1-Fc (Ad-Flk). *ص & لتر 0.01. (ج) لطخة غربية تمثيلية لـ Akt و S6K و VEGF-A و Ang-2. (د) أنسجة قلوب التحكم أو DTG المعالجة بـ Ad-cont أو Ad-Flk. أشرطة النطاق: 50 ميكرومتر. (ه) كثافة الشعيرات الدموية أو قلوب DTG المعالجة بـ Ad-cont أو Ad-Flk. *ص & لتر 0.01. (F) التحدث المتبادل بين خلايا عضلة القلب والأوعية الدموية التاجية أثناء نمو القلب. يُعتقد أن إفراز العديد من عوامل النمو الوعائية بما في ذلك VEGF و Ang-2 من خلايا عضلة القلب مسؤول عن تكوين الأوعية التاجية المعزز أثناء نمو القلب التكيفي. من ناحية أخرى ، يُعتقد أن الأوعية الدموية التاجية تساهم في نمو القلب والحفاظ على وظيفة الانقباض.

في هذه الدراسة ، أنشأنا نظام Tg الشرطي الذي يمكن أن يحدث فيه تضخم القلب الفسيولوجي والمرضي بطريقة متسلسلة في الفئران. باستخدام هذا النظام النموذجي ، أظهرنا أن نمو القلب الفسيولوجي مع الحفاظ على وظيفة الانقباض يرتبط بتحسين تكوين الأوعية التاجية ، في حين أن تضخم القلب المرضي مع انخفاض الانقباض يكون مصحوبًا بخلل في تكوين الأوعية التاجية. لقد أظهرنا أيضًا أن التعبير المعتمد على mTOR عن VEGF-A و Ang-2 يتم تنظيمه خلال المرحلة الفسيولوجية لنمو القلب ولكن يتم تنظيمه أثناء المرحلة المرضية لتضخم القلب. علاوة على ذلك ، يؤدي تثبيط تكوين الأوعية التاجية خلال مرحلة النمو الفسيولوجي إلى ضعف نمو القلب ، والضعف الانقباضي ، والتحويل السريع من التضخم الفسيولوجي إلى التضخم المرضي. مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أن كلاً من حجم القلب ووظيفة القلب يعتمدان على تكوين الأوعية ، وأن اضطراب النمو المنسق للأنسجة وتكوين الأوعية في القلب يساهم في التقدم من تضخم القلب التكيفي إلى قصور القلب.

تتضح الطبيعة الفسيولوجية لتضخم القلب الناجم عن تنشيط Akt قصير المدى من خلال الملاحظات التالية: (أ) وظيفة مقلصة محفوظة ، (ب) نقص التليف الخلالي ، (ج) نقص تحريض الجينات القلبية للجنين ، و (د) تمامًا تضخم عكسي. ومع ذلك ، حدث تضخم القلب المرضي المرتبط بالتليف الخلالي ، وتحريض جينات الجنين ، وتوسع LV والضعف الانقباضي عند تحريض Akt طويل المدى مما أدى إلى نمو قلبي واسع النطاق. وبالتالي ، يمكن تحفيز كل من تضخم القلب الفسيولوجي والمرضي ، على الرغم من اختلافهما شكليًا وجزيئيًا عن بعضهما البعض ، بطريقة متسلسلة عن طريق تنشيط مسار إشارات واحد مع زيادة وزن القلب من 180 ٪ إلى 270 ٪ في DTG بالنسبة إلى الفئران الضابطة. ومن المثير للاهتمام ، أن ضعف الانقباض قد تعرض لمزيد من الضعف في القلوب الفاشلة عندما تم إيقاف تشغيل Akt بعد التنشيط المطول (الشكل 3) ، مما يشير إلى أن إشارات Akt تساهم في الحفاظ على وظيفة الانقباض حتى في هذه المرحلة المتأخرة. وبالتالي ، يؤدي تنشيط Akt طويل المدى إلى حدوث خلل وظيفي في الانقباض على الرغم من آثاره المفيدة على الانقباض ، مما يشير إلى أن النمو القلبي المفرط ، بدلاً من تنشيط Akt المطول نفسه ، ضار بالقلب. يتم دعم هذه الفكرة بشكل أكبر من خلال الملاحظات التالية: (أ) منع نمو القلب بواسطة الراباميسين من تطور قصور القلب الناجم عن تنشيط Akt طويل المدى (الشكل 4) (ب) مستويات طويلة ولكن منخفضة من تعبير Akt لمدة 6 أسابيع باستخدام مختلف أدى خط الفئران Tet-myrAkt1 إلى تضخم قلبي معتدل (زيادة بنسبة 35 ٪ تقريبًا في نسبة HW / BW) مع وظيفة مقلصة محفوظة (البيانات غير معروضة) و (ج) فئران Akt1 TG التقليدية الخاصة بالقلب والتي تظهر زيادة بنسبة 40 ٪ تقريبًا في لا يظهر حجم القلب أي خلل في الانقباض (27) ، في حين أن أولئك الذين يظهرون زيادة بنسبة 120٪ تقريبًا في حجم القلب يعانون من فشل انقباضي واسع النطاق (25). تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن المدى الإجمالي لنمو القلب هو محدد حاسم للاختلاف بين تضخم القلب الفسيولوجي والمرضي وأن النمو الشامل للقلب يساهم في الخلل الوظيفي الانقباضي في نموذج الفأر هذا.

كان تضخم القلب المرضي الذي نشأ من تعبير Akt لفترة طويلة مصحوبًا بخلل في تكوين الأوعية التاجية (الشكل 5) ، وهو ما يتوافق مع نتائج الدراسات التي تربط تضخم القلب المرضي بانخفاض كثافة الشعيرات الدموية (33). قادتنا هذه النتائج إلى التكهن بأن ضعف تكوين الأوعية التاجية يمكن أن يساهم في الخلل الوظيفي الانقباضي الذي يحدث بعد نمو القلب المطول بوساطة Akt. لاختبار هذه الفرضية ، استخدمنا مستقبل VEGF شرك للتخفيف من تكون الأوعية الدموية أثناء نمو القلب. أدى تثبيط تكوين الأوعية التاجية خلال مرحلة النمو الفسيولوجي المبكر إلى انخفاض كثافة الشعيرات الدموية ، والخلل الوظيفي الانقباضي ، والتحويل من التضخم الفسيولوجي إلى التضخم المرضي (الشكل 7). تتوافق هذه الأنماط الظاهرية مع تلك الموجودة في فئران VEGF الخاصة بخلايا عضلة القلب ، والتي تُظهر انخفاض كثافة الشعيرات الدموية والخلل الوظيفي الانقباضي (34). في المقابل ، لم يكن لمستقبل VEGF الطعم أي تأثير على وظيفة القلب أو كثافة الشعيرات الدموية في قلوب التحكم. من المفترض أنه في حالة عدم وجود نمو قلبي ، يمكن الحفاظ على قدرة الانقباض الطبيعية دون الحاجة إلى تكوين الأوعية الدموية المعتمد على VEGF. على الرغم من أننا لا نستطيع استبعاد احتمال أن يمارس مستقبل VEGF الطعم تأثيراته السلبية على الانقباض بشكل مستقل عن تثبيط تكوين الأوعية ، فإن هذه البيانات تدعم نموذجًا يتم فيه تحديد وظيفة القلب من خلال التوازن النسبي بين نطاقات النمو القلبي وتكوين الأوعية بدلاً من مدى نمو القلب وحده.

يظهر الرياضيون المدربون في كثير من الأحيان تضخم القلب ولكن لا يضعف الانقباض. يمكن تفسير ذلك من خلال حقيقة أن النمو في شبكة الأوعية الدموية يصاحب الزيادة في كتلة القلب. على سبيل المثال ، يرتبط تدريب الحيوانات بزيادة كثافة الشعيرات الدموية واحتياطي التدفق التاجي (33). في المقابل ، يرتبط التضخم المرضي الملاحظ في المرضى عادةً بعوامل الخطر ، على سبيل المثال. السكري ، والسمنة ، وارتفاع ضغط الدم ، وخلل شحميات الدم ، والتدخين ، التي تساهم في اختلال وظائف بطانة الأوعية الدموية وضعف الاستجابات الوعائية. في نموذج الفأر الذي وضعناه ، تطور قصور القلب عندما أصبح نمو الخلايا العضلية وتولد الأوعية غير مرتبطين نتيجة لتضخم القلب المفرط. ومع ذلك ، في مجتمع المرضى ، قد لا يكون سبب ضعف الوظيفة الانقباضية هو مدى تضخم القلب في حد ذاته ، ولكن بسبب عدم توازن نمو الأنسجة وتكوين الأوعية في القلب الذي يمكن أن يكون بسبب العوامل البيئية التي تؤثر على وظيفة الخلايا البطانية.

ارتبط النمو الفسيولوجي للقلب الناجم عن تنشيط Akt قصير المدى بتكوين الأوعية التاجية المعزز وزيادة التعبير عن VEGF-A و Ang-2. يُعتقد أن Ang-2 بمثابة إشارة مزعزعة للاستقرار تشارك في بدء نمو الأوعية الدموية في وجود VEGF (35). يتم إحداث VEGF-A و Ang-2 بشكل مشترك في أو حول الأوعية التي تخضع لعملية إعادة تشكيل نشطة مثل تنبت الأوعية الدموية في الأورام. علاوة على ذلك ، يُظهر التآزر المعدّل وراثيًا لـ VEGF-A و Ang-2 في عضلة القلب تأثيرات تآزرية على تحريض تكوين الأوعية التاجية (36). نظرًا لأن Akt يتم تنشيطه فقط في خلايا عضلة القلب في نظامنا النموذجي ، فإن هذه البيانات تشير إلى أن إشارات تعزيز النمو في خلايا العضلات تحفز تكوين الأوعية التاجية بطريقة paracrine. تُظهر بياناتنا أيضًا أن الحث بوساطة Akt لـ VEGF-A و Ang-2 محجوب بواسطة الراباميسين ، مما يشير إلى أن إنتاج عامل النمو الوعائي يعتمد على mTOR. يمنع Rapamycin تطور قصور القلب في المرحلة المزمنة على الرغم من آثاره السلبية على تحريض عامل النمو الوعائي الذي يفترض أنه بسبب تأثيره السلبي على نمو القلب في ظل هذه الظروف. نظرًا لأن الراباميسين لا يمنع تعبير VEGF أو Ang-2 ولا يغير كثافة الشعيرات الدموية في قلوب التحكم (الشكل 5 و C و D) ، يبدو أن تعبير عامل النمو الوعائي القاعدية ، وهو مطلوب للحفاظ على توازن الأوعية التاجية ، هو مستقل عن mTOR. لذلك ، في الحالة المستحثة بشكل مزمن ، يمنع الراباميسين كل من تضخم Akt بوساطة وتحريض عوامل النمو الوعائي Akt ، مما يؤدي إلى الحفاظ على التوازن بين حجم الألياف العضلية والأوعية التاجية وكذلك الحفاظ على الانقباض. تشير هذه البيانات إلى أنه أثناء نمو القلب ، يعمل mTOR عند نقطة عقدة لتنسيق تضخم الخلايا العضلية مع نمو الأوعية الدموية عن طريق التحكم في إنتاج العوامل المولدة للأوعية المشتقة من الخلايا العضلية.

بينما ثبت أن الراباميسين يمارس تأثيرات مضادة للتضخم في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، لا يوجد دليل سريري يوضح أن الراباميسين يقلل من حجم القلب لدى المرضى بعد زراعة الأعضاء. هناك عدة تفسيرات ممكنة لهذا التناقض الواضح. أولاً ، يعتبر أن الراباميسين له تأثير ضئيل على حجم القلب الطبيعي ، وبالتالي لا يُتوقع أن يقلل حجم القلب لدى المرضى دون تضخم القلب الموجود مسبقًا. يتم دعم هذه الفكرة من خلال ملاحظتنا (الشكل 4 أ) والتقارير السابقة التي توضح أن الراباميسين لا يغير حجم القلب في الحيوانات الضابطة (37 ، 38). ثانيًا ، عندما يحدث تضخم القلب في مرضى الزرع ، يحدث غالبًا بسبب الضغط الزائد (ارتفاع ضغط الدم). على عكس نموذجنا ، حيث يتم إحداث تضخم عن طريق تنشيط Akt وحده ، في المرضى ، توجد إشارات تضخمية متعددة بما في ذلك PI3K / Akt و MAPK و calcineurin / العامل النووي للخلايا التائية المنشطة (calcineurin / NFAT) ومسار gp130 / JAK / STAT يتم تنشيطه في وقت واحد عن طريق الضغط الزائد (39). نظرًا لأن بعض هذه المسارات قد تحفز تضخم القلب بطريقة مستقلة عن mTOR ، فإن الراباميسين لن يكون فعالًا إلا جزئيًا في تقليل حجم القلب. هذه الفكرة مدعومة بدراسات في نماذج حيوانية تبين أن الراباميسين فعال جزئيًا فقط في تخفيف الضغط الناجم عن الحمل الزائد (37 ، 38). ثالثًا ، في التجارب السريرية ، يُستخدم الراباميسين عادةً مع السيكلوسبورين أ (CsA) أو غيره من الأدوية المثبطة للمناعة. من المثير للاهتمام أن نلاحظ أنه تم الإبلاغ عن أن CsA يخفف أو يتراجع عن بعض أشكال تضخم القلب في النماذج الحيوانية عن طريق تثبيط مسار الكالسينيورين / NFAT (40) ، في حين تم الإبلاغ عن أن علاج CsA طويل المدى في مرضى الزرع يسبب تضخم القلب (41) . في البشر ، يتسبب علاج CsA المزمن في حدوث تسمم كلوي ، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم وتضخم القلب الثانوي. بالإضافة إلى ذلك ، قد يؤثر الراباميسين نفسه أيضًا على وظائف الكلى وضغط الدم عن طريق تقوية التأثيرات السمية الكلوية لـ CsA (42). لذلك ، من الممكن أن يؤدي ارتفاع ضغط الدم الناجم عن CsA أو rapamycin أو مزيج من هذه العوامل إلى إخفاء الأنشطة المضادة للتضخم للراباميسين في التجارب السريرية. وبالتالي ، فإن البيانات المقدمة في هذه المقالة والتي تبين أن الراباميسين يمكن أن يخفف بعض أشكال تضخم القلب قد لا تنطبق على التضخم المرضي عند المرضى. في الواقع ، ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كان للراباميسين أي دور في علاج تضخم القلب لدى المرضى.

ومن المثير للاهتمام ، أن تثبيط تكوين الأوعية التاجية مع مستقبلات VEGF الشائكة يخفف من نمو القلب بوساطة Akt (الشكل 7) ، مما يشير إلى أن نمو القلب بعد الولادة يعتمد أيضًا على تكوين الأوعية. ثبت جيدًا أن نمو الورم يعتمد على تكوين الأوعية (43) ، كما يتم تنظيم كتلة الأنسجة الدهنية بواسطة الأوعية الدموية (44). قد تعزز الأوعية التاجية المشكلة حديثًا نمو القلب وتحافظ على وظيفة الانقباض عن طريق نقل العناصر الغذائية والأكسجين إلى أنسجة القلب وإزالة المواد الهدامة وثاني أكسيد الكربون. من الممكن أيضًا أن يتم توسط الاعتماد على تكوين الأوعية الدموية لنمو القلب ووظيفته بواسطة عوامل paracrine (45). على سبيل المثال ، فقد ثبت أن التطور الطبيعي للكبد أو البنكرياس يتطلب عامل (عوامل) باراكرين غير معروف ينطلق من الخلايا البطانية (46 ، 47) وعامل نمو خلايا الكبد المفرزة من خلايا الكبد البطانية يعزز تكاثر خلايا الكبد (48). نظرًا لأن تكوين الأوعية الدموية أثناء نمو القلب يعتمد أيضًا على إشارات من خلايا عضلة القلب ، فإن دراستنا تشير إلى وجود آليات تقاطع متبادلة بين الأوعية الدموية وخلايا عضلة القلب التي تنظم تكوين الأوعية التاجية ، ووظيفة الانقباض ، والحجم الكلي للقلب (الشكل 7F). وتجدر الإشارة أيضًا إلى أن الفسفرة S6K لا يتم تنظيمها عن طريق معالجة مستقبلات VEGF الشائكة (الشكل 7C). على الرغم من أن S6K هو منظم راسخ لحجم الخلية في اتجاه مجرى Akt / mTOR ، فإن هذا الاكتشاف يشير إلى أن نشاط S6K لا يرتبط دائمًا بحجم خلية الخلية العضلية. تتوافق هذه الفكرة مع تقرير حديث يوضح أن حذف S6K1 و S6K2 لا يخفف من تضخم القلب (49). من الممكن أيضًا أن يتداخل مستقبل VEGF الشائك مع مسارات الإشارة في اتجاه مجرى S6K.

في هذه الدراسة ، استخدمنا Akt1 الموجه للأغشية (myrAkt1) كشكل نشط بشكل أساسي من Akt1 معبرًا عنه في خلايا عضلة القلب كنظام نموذجي لتحليل دور تكوين الأوعية الدموية في نمو القلب ووظيفته. ومع ذلك ، قد يتصرف myrAkt1 بشكل مختلف عن Akt1 الداخلي ، وبناءً على نتائج نموذج اكتساب الوظيفة هذا فقط ، لا يمكن للمرء أن يستنتج أن تنشيط Akt1 الداخلي ينتج عنه تضخم فسيولوجي أو مرضي. في هذا الصدد ، تم الإبلاغ عن أن الإفراط في التعبير على المدى الطويل عن Akt1 غير النشط حصريًا في نواة خلايا عضلة القلب في الفئران Tg يحمي القلب من الإصابة بنقص التروية وضخه دون أي علامة على تضخم أو قصور في القلب (50). يشير هذا إلى أن Akt يمارس تأثيرات مميزة اعتمادًا على توطينه دون الخلوي ويقترح احتمال أن الأنماط الظاهرية للتعبير الزائد myrAkt1 قد لا تمثل وظائفها في السيتوبلازم أو النواة. ومع ذلك ، في حين أن ارتباط تسلسل myristoylated يؤدي عمومًا إلى توطين غشاء البروتين ، فقد تبين أن myrAkt يتم توطينه أيضًا في النواة والسيتوبلازم بالإضافة إلى جزء الغشاء (51). تمشيا مع هذه النتيجة ، يتم فسفرة عامل نسخ رأس الشوكة النووية FOXO3a في قلوب الفئران Akt1-Tg (52).

تقدم الدراسة الحالية رؤى محتملة حول الاستراتيجيات العلاجية لعلاج قصور القلب والأمراض البشرية الأخرى. على سبيل المثال ، تقترح دراستنا أن الاستراتيجيات العلاجية التي تنطوي على التلاعب بتكوين الأوعية الدموية قد يكون لها عواقب غير متوقعة على القلب. على وجه التحديد ، يمكن أن يمنع العلاج المضاد لتكوين الأوعية الدموية لأمراض مختلفة بما في ذلك السرطان (53) تكوين الأوعية التاجية وله آثار سلبية على قلوب المرضى الذين يعانون من تضخم القلب المعرضين لخطر الإصابة بفشل القلب (54). نظرًا لأنه وجد أن عدم التوازن بين نمو الخلايا العضلية وتكوين الأوعية التاجية يلعب دورًا مهمًا في وظيفة القلب ، فقد يكون من المفيد تحفيز تكوين الأوعية كجزء من استراتيجية عامة لمنع فشل القلب أو عكسه. في هذا الصدد ، تشير دراستنا إلى أنه قد يكون من الممكن علاج قصور القلب بالعوامل المضادة للتضخم ومسببة الأوعية الدموية وأن العلاج المشترك قد يكون أكثر فعالية من أي منهما بمفرده.

الفئران Akt1 – Tg المحرضة الخاصة بالقلب. تم استنساخ الماوس myrAkt1 (كدنا) الذي يحمل علامة HA في موقع HindIII لـ pTet-Splice (Invitrogen Corp.). تم استئصال جزء الحمض النووي واستخدامه للحقن النووي. تم تحديد المؤسسين الإيجابيين بواسطة PCR وتم تربيتهم في C57BL / 6 الفئران لتوليد سلالات Tg مستقرة. كانت الاشعال المستخدمة في التنميط الجيني 5′-CTGGACTTGCACTCCGAGAAG-3 و 5′-CTGTGTAGGGTCCTTCTTGAGCAG-3. تم الحصول على الفئران αMHC-tTA Tg من مختبر جاكسون وتم عبورها مع الفئران Tet-myrAkt1 لتوليد فئران DTG. تم الكشف عن التحوير αMHC-tTA كما هو موضح سابقًا (29). عولجت فئران DTG بـ DOX (0.5 مجم / مل) في مياه الشرب حتى النقطة الزمنية المحددة مسبقًا لتعبير الجينات المحورة Akt1 ، وتمت إعادة معالجة DOX لقمع التعبير الجيني. تم استخدام αMHC-tTA وحيدة Tg كائنات تحكم وعولجت باستخدام DOX بنفس الطريقة مثل حيوانات DTG. تم إجراء علاج Rapamycin كما هو موضح سابقًا (55). تم وصف ناقلات الفيروسات الغدية التي ترميز Flk1-Fc وجزء التحكم Fc مسبقًا (32). تم إجراء الحقن الوريدي للفيروسات الغدية (2 × 10 8 PFU) من خلال الأوردة السباتية. تمت الموافقة على البروتوكول التجريبي من قبل اللجنة المؤسسية لرعاية الحيوان واستخدامه التابعة لكلية الطب بجامعة بوسطن وتوافق مع دليل المعاهد الوطنية للصحة لرعاية واستخدام حيوانات المختبر.

تخطيط صدى القلب. تم إجراء تخطيط صدى القلب عبر الصدر باستخدام ماسح ضوئي للقطاع ACUSON 256 (سيمنز) مزود بمحول طاقة عريض النطاق بتردد 13 ميجاهرتز. تم إجراء جميع التسجيلات على حيوانات واعية (56).

النشاف الغربي ومقايسة Akt kinase. تم إجراء تحليل لطخة غربية كما هو موضح سابقًا (19). كانت الأجسام المضادة المستخدمة هي: phospho-Akt و phospho-p70 S6K من Cell Signaling Technology Akt1 و VP16 و p70 S6K و VEGF-A من Santa Cruz Biotechnology Inc. HA (12CA5) من شركة Roche Diagnostics Corp. Ang-2 من Alpha Diagnostic International وشركة توبولين من Calbiochem. تم قياس نشاط Akt kinase باستخدام Akt Kinase Assay Kit من تقنية تشوير الخلية.

التحليل النسيجي. تم تحضير أقسام القلب كما هو موصوف سابقًا (57) وتم تلطيخها بـ H & ampE للتشكيل الكلي ، وثلاثي الكروم من Masson للكشف عن التليف ، ورابط جرثومة القمح المترافق مع FITC لتقييم حجم الليف العضلي ، و CD31 لتحديد كثافة الشعيرات الدموية. كان الجسم المضاد لـ CD31 من شركة Chemicon International.

الوقت الحقيقي PCR. تم عزل إجمالي الحمض النووي الريبي باستخدام TRIZOL (Invitrogen Corp.) ، وتم تصنيع (كدنا) باستخدام كواشف TaqMan العكسية (النظم البيولوجية التطبيقية). تم إجراء PCR في الوقت الفعلي باستخدام ABI PRISM 7900 باستخدام SYBR Green PCR Master Mix (النظم البيولوجية التطبيقية). تم تحديد مستويات النسخ لـ ANP و β-MHC على أنها عدد النصوص بالنسبة إلى تلك الخاصة بـ GAPDH وتم تطبيعها بالإضافة إلى القيمة المتوسطة لقلوب التحكم. تم وصف الاشعال لـ ANP و β-MHC كما هو موضح سابقًا (58). كانت الاشعال لـ GAPDH 5′-ACTCCACTCACGGCAAATTCA-3 و 5′-GGCCTCACCCCATTTGATG-3.

زراعة الخلايا. تم تحضير الخلايا العضلية البطينية للجرذان البالغة كما هو موضح سابقًا (59). تم وصف ناقلات الفيروسات الغدية التي ترميز Akt1 النشط بشكل أساسي وناقلات التحكم التي ترميز β-galactosidase سابقًا (57) ، وأصيبت الخلايا العضلية المستزرعة بنواقل الفيروس الغدي طوال الليل في يوم العزلة عند 50 وزارة الداخلية. تم جمع الخلايا والوسائط المزروعة بعد 48 ساعة من الإصابة بالفيروس. خضعت محللات الخلية لتحليل اللطخة الغربية كما هو موضح سابقًا (19). تم قياس تركيز VEGF في وسائط الثقافة باستخدام Mouse VEGF Quantikine ELISA Kit (أنظمة R & ampD).

تحليل احصائي. يتم تقديم جميع القيم على أنها متوسط ​​± SEM. تم إجراء ANOVA ثنائي الاتجاه لمقارنة المعلمات المختلفة بين المجموعات المختلفة. بالنسبة لبيانات تخطيط صدى القلب ، تم استخدام مقاييس متكررة ANOVA. أ ص تم اعتبار القيمة الأقل من 0.05 ذات دلالة إحصائية.

تم دعم هذا العمل من قبل خدمة الصحة العامة بمنح AR40197 و AG17241 و AG15052 و HL66957 و HL77774 من المعاهد الوطنية للصحة (إلى K. Walsh) ومنحة تطوير العلماء من جمعية القلب الأمريكية (إلى I. Shiojima).

انظر التعليق ذي الصلة بداية من الصفحة 2059.

الاختصارات غير القياسية المستخدمة: Ang-1، angiopoietin-1 ANP، atrial natriuretic peptide CsA، cyclosporine A DOX، doxycycline DTG، double Tg HW / BW، heart weight / body weight α-MHC، α-myosin heavy chain mTOR، mTOR mTOR mammalian target of rapamycin myrAktated1 Akt1 S6K ، S6 kinase tetO ، مشغل التتراسيكلين tTA ، معاملات التتراسيكلين.

تضارب المصالح: أعلن الكتاب أنه لا يوجد تضارب في المصالح.


شارك

  • وظائف AHA
  • سياسة خاصة
  • إخلاء المسؤولية الطبية
  • سياسة حقوق النشر
  • بيان إمكانية الوصول
  • سياسة الأخلاق
  • سياسة تضارب المصالح
  • سياسة الربط
  • إرشادات تحرير المحتوى
  • تنوع
  • الموردين والموردين
  • إشعارات جمع التبرعات الحكومية

& copy2021 American Heart Association، Inc. جميع الحقوق محفوظة. يحظر الاستخدام غير المصرح به.
جمعية القلب الأمريكية هي مؤسسة معفاة من الضرائب وفقًا للمادة 501 (c) (3).
* Red Dress & trade DHHS ، Go Red & trade ، AHA National Wear Red Day & reg هي علامة تجارية مسجلة.

يتوافق هذا الموقع مع معيار HONcode للحصول على معلومات صحية جديرة بالثقة: تحقق هنا.


الالتهام الذاتي استجابة لتضخم القلب و HF

استجابة للإجهاد الديناميكي ، مثل الضغط الزائد ، يتضخم القلب. يُعتقد أن تضخم القلب (CH) عملية تكيفية في البداية ، ومع ذلك ، فإنها تصبح ضارة لوظيفة القلب إذا تركت دون رادع. CH هو عامل خطر رئيسي ومستقل لاختلال وظيفي انقباضي و HF السريرية. 15 في مرضى HF ، حدث موت الخلايا العضلية القلبية مع سمات البلعمة الذاتية بمعدل 0.03٪ في اعتلال عضلة القلب البشري التوسعي (C) ، مقارنة بـ 0.002٪ لموت الخلايا المبرمج. 16 تدعم هذه الأدلة معًا فكرة أن الالتهام الذاتي يساهم في التسبب في التهاب الكبد الوبائي. ومع ذلك ، فإن الدور المحدد للالتهام الذاتي في التسبب في إعادة النمذجة المرتبطة بـ CH و HF أقل وضوحًا.

يُستمد أقوى دليل على أن الالتهام الذاتي يُسهِّل تطور التضخُّم المرضي من التلاعب الجيني لآلية البلعمة الذاتية الأساسية في نماذج الفئران. 17 ، 18 في المقابل ، تسلط عدة سطور من الأدلة الضوء على حقيقة أن الالتهام الذاتي يمكن أن يكون له دور مضاد للتضخم. ومع ذلك ، تتطلب الفكرة الأخيرة دعمًا إضافيًا ، لأنها تعتمد إلى حد كبير على التلاعب الصيدلاني غير المباشر للالتهام الذاتي عبر مسارات المنبع. 19 ، 20 ، 21 هنا ، سنقوم بتفصيل موجز للدراسات التي تدعم كلا المفهومين (انظر الشكل 2 للحصول على نظرة عامة على المنظمين الرئيسيين للالتهام الذاتي المستهدف في هذه الدراسات).

نظرة عامة تخطيطية لمنظمي الالتهام الذاتي الموصوف في هذا القسم: Atg5 و Beclin 1 - مكونات آلية البلعمة الذاتية الأساسية mTOR و Raptor هي مكونات من مجمع mTOR 1 ، وهو مثبط للالتهام الذاتي للراباميسين - مثبط لـ mTOR (ينشط الالتهام الذاتي عن طريق إطلاقه) تثبيط بوساطة mTOR)

تم تخفيف CH في بيكلين 1 قلوب غير كافية. أدى الإفراط في التعبير عن Beclin 1 إلى تفاقم النمو الضخامي استجابةً للحمل الزائد للضغط. 18 والأهم من ذلك ، اقترحت دراسة حديثة أجرتها مجموعتنا أن الالتهام الذاتي ضروري لعملية CH. في هذه الدراسة ، أدى الضغط الزائد المعتدل الذي يحفز CH أيضًا إلى تنشيط الالتهام الذاتي ، ومنع هذه العملية من إعادة تشكيل القلب المرضي. ضربة قاضية تعتمد على RNAi لـ ATG5 و Beclin 1 خففت من استجابة النمو التي تسببها ناهضات الضخامة. 17

على العكس من ذلك ، فإن تثبيط mTOR ، وهو مثبط منبع للالتهام الذاتي ، يضعف CH ، سريريًا وفي نموذج حيواني. 20 ، 22 ومع ذلك ، لم يتم اختبار حالة الالتهام الذاتي في هؤلاء المرضى وقلوب الحيوانات بعد العلاج بالراباميسين. كما ارتبط تعطيل mTOR القلبي أيضًا بارتفاع ملحوظ في موت الخلايا المبرمج وانخفاض في وظيفة عضلة القلب والتقدم السريع إلى HF. 21 يمكن إنقاذ ذلك عن طريق حذف هدف مباشر لـ mTOR ، 4E-BP1 ، على الرغم من عدم وجود تغييرات ملحوظة في الالتهام الذاتي ، مما يشير إلى أن هذه العملية قد لا تكون مساهماً رئيسياً في تطوير HF في هذه الحيوانات ، بدلاً من ذلك ، قد يؤدي تثبيط تخليق البروتين أن تكون الآلية الأساسية. وفقًا لذلك ، فإن التعطيل النوعي لعضلة القلب في Raptor ، وهو أحد مكونات مركب mTOR 1 ، يؤدي إلى زيادة معدل الوفيات C ومعدل الوفيات المرتفع في غضون 6 أسابيع ، مع زيادة في موت الخلايا المبرمج والالتهام الذاتي. يوضح هذا الدليل دورًا محددًا لـ mTOR في الحفاظ على وظيفة القلب. 19

يقترح مفهوم ناشئ عن "المنطقة التكيفية" المثلى لتنشيط البلعمة الذاتية تفسيراً لكل هذه الأدلة المتضاربة على ما يبدو. وفقًا لهذا المفهوم ، قد يؤدي الإفراط أو النقص في الالتهام الذاتي إلى زيادة تضخم القلب واختلال وظائف القلب. دعم هذا ، الخسارة المشروطة لوظيفة Atg5 في الفئران البالغة أدى إلى تقدم سريع إلى تضخم وخلل في وظائف القلب في غياب الضغط الزائد. 23

قد يبدو من غير المنطقي أن منع مسار تقويضي يثبط نمو القلب. ومع ذلك ، فإن الخلايا العضلية القلبية ليست هياكل هادئة مكوناتها ، بما في ذلك الساركوميرات والميتوكوندريا ، ديناميكية للغاية وتتحول باستمرار. في الواقع ، لوحظت ظاهرة تنشيط كل من عمليات الابتنائية والتقويضية أثناء تطوير CH منذ فترة طويلة. ومع ذلك ، فإن الدور المحدد للالتهام الذاتي كجزء من عملية تقويضية في CH لم يبدأ في الظهور إلا مؤخرًا. في يوم من الأيام ، قد يظهر كهدف للعلاج CH و HF.


علاج قصور القلب

تغييرات في النظام الغذائي ونمط الحياة

في بعض الأحيان العلاج بالجهاز (على سبيل المثال ، جهاز إزالة الرجفان ومُقوِّم نظم القلب القابل للزرع ، وعلاج إعادة المزامنة القلبية ، ودعم الدورة الدموية الميكانيكي)

زرع القلب في بعض الأحيان

مطلوب علاج فوري للمرضى الداخليين للمرضى الذين يعانون من قصور القلب الحاد أو المتفاقم بسبب بعض الاضطرابات (على سبيل المثال ، احتشاء عضلة القلب الحاد ، الرجفان الأذيني مع معدل بطين سريع للغاية ، ارتفاع ضغط الدم الشديد ، قلس الصمامات الحاد) ، وكذلك للمرضى الذين يعانون من وذمة رئوية ، الأعراض الوخيمة ، HF الجديد ، أو HF لا يستجيب للعلاج في العيادات الخارجية. يمكن علاج المرضى الذين يعانون من سورات خفيفة من HF الذي تم تشخيصه سابقًا في المنزل.

الهدف الأساسي هو تشخيص وتصحيح أو علاج الاضطراب الذي أدى إلى قصور القلب.

أهداف قصيرة المدى تشمل تخفيف الأعراض وتحسين ديناميكا الدم وتجنب نقص بوتاسيوم الدم والضعف الكلوي وانخفاض ضغط الدم المصحوب بأعراض وتصحيح التنشيط العصبي.

أهداف بعيدة المدى تشمل تصحيح ارتفاع ضغط الدم ، والوقاية من احتشاء عضلة القلب وتصلب الشرايين ، وتحسين وظائف القلب ، وتقليل دخول المستشفى ، وتحسين البقاء على قيد الحياة ونوعية الحياة.

يشمل العلاج تغييرات في النظام الغذائي ونمط الحياة والأدوية والأجهزة وأحيانًا التدخلات التاجية عن طريق الجلد أو الجراحة.

يتم تصميم العلاج وفقًا للمريض ، مع مراعاة الأسباب والأعراض والاستجابة للأدوية ، بما في ذلك الآثار الضارة. يوجد حاليًا العديد من العلاجات القائمة على الأدلة لعلاج HFrEF المزمن (1). هناك عدد أقل من العلاجات القائمة على الأدلة لعلاج HFpEF المزمن ومتلازمات HF الحادة وفشل RV (2).

إدارة المرض

تدابير عامة ، يعد تثقيف المريض ومقدمي الرعاية وتعديلات النظام الغذائي ونمط الحياة أمرًا مهمًا لجميع مرضى قصور القلب.

الوزن المناسب ومستويات اللياقة البدنية

تصحيح الظروف الأساسية

تثقيف المرضى ومقدمي الرعاية أمر بالغ الأهمية لتحقيق النجاح على المدى الطويل. يجب أن يشارك المريض وعائلته في خيارات العلاج. يجب تعليمهم أهمية الالتزام بالعقاقير ، وعلامات التحذير من التفاقم ، وكيفية ربط السبب بالنتيجة (على سبيل المثال ، زيادة الملح في النظام الغذائي مع زيادة الوزن أو الأعراض).

يوجد في العديد من المراكز (على سبيل المثال ، العيادات الخارجية المتخصصة) ممارسو رعاية صحية متكاملون من تخصصات مختلفة (على سبيل المثال ، ممرضات HF ، والصيادلة ، والأخصائيون الاجتماعيون ، وأخصائيي إعادة التأهيل) في فرق متعددة التخصصات أو برامج إدارة قصور القلب للمرضى الخارجيين. يمكن لهذه الأساليب تحسين النتائج وتقليل الاستشفاء وهي أكثر فاعلية في المرضى الأكثر مرضًا.

تقييد الصوديوم الغذائي يساعد في الحد من احتباس السوائل. يجب على جميع المرضى التخلص من الملح في الطهي وعلى المائدة وتجنب الأطعمة المملحة ، حيث يجب أن يحدوا من الصوديوم إلى أقل من 2 جرام / يوم عن طريق تناول الأطعمة قليلة الصوديوم فقط.

مراقبة الوزن الصباحي اليومي يساعد في الكشف عن تراكم الصوديوم والماء في وقت مبكر. إذا زاد الوزن وزاد وزنه بمقدار 2 كجم على مدار أيام قليلة ، فقد يتمكن المرضى من ضبط جرعة مدر للبول بأنفسهم ، ولكن إذا استمرت زيادة الوزن أو ظهرت الأعراض ، يجب على المرضى التماس العناية الطبية.

إدارة مكثفة للحالات ، خاصة من خلال مراقبة الالتزام بالعقاقير وتكرار الزيارات غير المجدولة للطبيب أو قسم الطوارئ والاستشفاء ، يمكن أن يحدد متى يلزم التدخل. الممرضات المتخصصات في HF لهن قيمة في التعليم والمتابعة وتعديل الجرعة وفقًا لبروتوكولات محددة مسبقًا.

يجب على المرضى الذين يعانون من تصلب الشرايين أو مرض السكري اتباع نظام غذائي مناسب لاضطرابهم بدقة. قد تتسبب السمنة في ظهور أعراض المرض وتؤدي إلى تفاقمها دائمًا ، يجب أن يصل مؤشر كتلة الجسم (BMI) إلى 30 كجم / م 2 (من الناحية المثالية من 21 إلى 25 كجم / م 2).

نشاط ضوئي منتظم (على سبيل المثال ، المشي) ، المصمم حسب الأعراض ، يتم تشجيعه بشكل عام. يمنع النشاط عدم تكيف العضلات الهيكلية ، مما يؤدي إلى تفاقم الحالة الوظيفية ، ومع ذلك ، لا يبدو أن النشاط يحسن البقاء على قيد الحياة أو يقلل من الاستشفاء. الراحة مناسبة أثناء النوبات الحادة. إعادة التأهيل القلبي بالتمارين الرسمية مفيدة في حالات HFrEF المزمنة ومن المحتمل أن تكون مفيدة لمرضى HFpEF.

يجب أن يحصل المرضى على التطعيم السنوي ضد الإنفلونزا لأن الأنفلونزا يمكن أن تعجل من تفاقم HF ، خاصة في المرضى في المؤسسات أو كبار السن

إذا تم علاج أسباب مثل ارتفاع ضغط الدم ، أو عدم انتظام ضربات القلب المستمر ، أو فقر الدم الحاد ، أو داء ترسب الأصبغة الدموية ، أو مرض السكري غير المنضبط ، أو التسمم الدرقي ، أو البري بري ، أو اضطراب تعاطي الكحول ، أو داء المقوسات بنجاح ، فقد يتحسن المرضى بشكل كبير. يجب معالجة نقص تروية عضلة القلب بشكل كبير وقد يشمل العلاج إعادة تكوين الأوعية الدموية عن طريق التدخل التاجي عن طريق الجلد أو جراحة المجازة. تحسنت إدارة التسلل البطيني الواسع (على سبيل المثال ، في الداء النشواني) إلى حد كبير. أدت العلاجات الحديثة للداء النشواني إلى تحسن ملحوظ في تشخيص العديد من هؤلاء المرضى.

العلاج من الإدمان

يشمل العلاج الدوائي لفشل القلب

تخفيف الأعراض: مدرات البول أو النترات أو الديجوكسين

(للحصول على تفاصيل حول الأدوية والفئات المحددة ، راجع أدوية قصور القلب.)

في HFrEF ، تمت دراسة جميع فئات الأدوية هذه وأظهرت فائدتها للإدارة طويلة المدى.

ثبت أن إضافة مثبط ناقل مشترك للصوديوم والجلوكوز 2 ، داباجليفلوزين ، يقلل من معدلات الاعتلال والوفيات عند إضافته إلى الرعاية القياسية في المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات الببتيد الناتريوتريك ، كانت فائدة مماثلة في المرضى الذين يعانون من مرض السكري وبدونه.

في HFpEF ، تمت دراسة عدد أقل من الأدوية بشكل كافٍ. ومع ذلك ، فإن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، أو مضادات الألدوستيرون (مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية) تستخدم بشكل عام لعلاج HFpEF. قد تقلل ARNIs من دخول المستشفى لفشل القلب ولكنها لا تحسن النتائج الأخرى. تشير التجارب المعشاة ذات الشواهد إلى أن مضادات الألدوستيرون مفيدة ، لكن النترات ربما لا تكون كذلك. يجب استخدام حاصرات بيتا فقط عندما يكون هناك مؤشر آخر موجود (على سبيل المثال ، التحكم في معدل ضربات القلب أثناء الرجفان الأذيني ، الذبحة الصدرية ، بعد احتشاء عضلة القلب). في المرضى الذين يعانون من HFpEF الشديد (على عكس HFrEF) ، يمكن أن يؤدي خفض معدل ضربات القلب (على سبيل المثال ، مع حاصرات بيتا) إلى تفاقم الأعراض لأن هؤلاء المرضى لديهم حجم سكتة ثابت نسبيًا بسبب الخلل الانبساطي الشديد. في هؤلاء المرضى ، يعتمد النتاج القلبي على معدل ضربات القلب ، وبالتالي فإن خفض معدل ضربات القلب يمكن أن يخفض ثاني أكسيد الكربون عند الراحة و / أو المجهود.

في HFmrEF ، قد تكون هناك فائدة محددة من ARNIs ، على الرغم من أن هذا الاحتمال يتطلب تأكيدًا مستقبليًا إضافيًا.

في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب الارتشاحي أو التقييدي أو الضخامي ، لا يكون الديجوكسين فعالًا وقد يكون ضارًا. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون العلاج بموسع الأوعية غير جيد التحمل ولم يُظهر أي فائدة لهؤلاء المرضى.

يجب إعطاء جميع المرضى معلومات واضحة وصريحة عن أدويتهم ، بما في ذلك أهمية تجديد الوصفات الطبية في الوقت المناسب والالتزام بالعلاج ، وكيفية التعرف على الآثار الضارة ، ومتى يتم الاتصال بطبيبهم.

عدم انتظام ضربات القلب

من المهم تحديد سبب عدم انتظام ضربات القلب وعلاجه.

يتم تطبيع الإلكتروليتات.

يتم التحكم في معدلات الأذين والبطين.

في بعض الأحيان يتم إعطاء الأدوية المضادة لاضطراب النظم.

عادةً ما ينحسر تسرع القلب الجيبي ، وهو تغيير تعويضي شائع في قصور القلب ، عندما يكون علاج HF فعالاً. إذا لم يحدث ذلك ، فيجب البحث عن الأسباب المرتبطة (مثل فرط نشاط الغدة الدرقية ، الصمات الرئوية ، الحمى ، فقر الدم ، الألم). إذا استمر تسرع القلب الجيوب الأنفية على الرغم من تصحيح الأسباب ، فإن حاصرات بيتا ، التي تُعطى بجرعات متزايدة تدريجيًا ، قد تساعد المرضى المختارين. ومع ذلك ، فإن خفض معدل ضربات القلب باستخدام حاصرات بيتا يمكن أن يكون ضارًا للمرضى الذين يعانون من HFpEF المتقدم (على سبيل المثال ، اعتلال عضلة القلب المقيد) ، حيث يتم إصلاح حجم السكتة الدماغية بسبب الخلل الانبساطي الشديد. في هؤلاء المرضى ، يعتمد أول أكسيد الكربون على معدل ضربات القلب ، وبالتالي فإن خفض معدل ضربات القلب يمكن أن يخفض ثاني أكسيد الكربون في حالة الراحة و / أو المجهود.

يجب معالجة الرجفان الأذيني مع معدل بطين غير متحكم فيه ، حيث يكون معدل البطين المريح الهدف عادةً & lt 80 نبضة / دقيقة. حاصرات بيتا هي العلاج المختار ، على الرغم من أنه يمكن استخدام حاصرات قنوات الكالسيوم التي تحد من معدل المعدل بحذر إذا تم الحفاظ على الوظيفة الانقباضية. قد تساعد إضافة الديجوكسين أو الأميودارون بجرعة منخفضة أو أدوية أخرى للتحكم في الإيقاع و / أو المعدل بعض المرضى. لم يتم إثبات أن التحويل الروتيني إلى إيقاع الجيوب الأنفية والحفاظ عليه يتفوق على التحكم في المعدل وحده في التجارب السريرية الكبيرة. ومع ذلك ، فمن الأفضل تحديد هذا على أساس كل حالة على حدة لأن بعض المرضى يتحسنون بشكل ملحوظ مع استعادة إيقاع الجيوب الأنفية الطبيعي. إذا كان الرجفان الأذيني السريع لا يستجيب للأدوية ، فيمكن أخذ إدخال منظم ضربات القلب الدائم مع الاستئصال الكامل أو الجزئي للعقدة الأذينية البطينية ، أو غيرها من إجراءات استئصال الرجفان الأذيني ، في الاعتبار عند مرضى مختارين لاستعادة الجيوب الأنفية أو الإيقاع المنتظم.

لا تتطلب الضربات البطينية المعزولة المبكرة ، والتي تكون شائعة في HF ، علاجًا محددًا ، على الرغم من أن النبضات البطينية المبكرة المتكررة جدًا نادرًا (& gt 15000 / يوم) قد تُعجل بفشل القلب (الذي ينعكس بالقمع). ومع ذلك ، فإن تحسين علاجات HF وتصحيح شذوذ الكهارل (خاصة البوتاسيوم والمغنيسيوم) يقلل من مخاطر عدم انتظام ضربات القلب البطيني.

قد يتطلب تسرع القلب البطيني المستمر الذي يستمر على الرغم من تصحيح السبب (على سبيل المثال ، انخفاض البوتاسيوم أو المغنيسيوم ونقص التروية) والعلاج الطبي الأمثل لـ HF دواء مضاد لاضطراب النظم. الأميودارون وحاصرات بيتا ودوفيتيليد هي الأدوية المختارة لأن مضادات اضطراب النظم الأخرى لها تأثيرات عكسية لاضطراب النظم عند وجود خلل وظيفي في الضغط الانقباضي. نظرًا لأن الأميودارون يزيد من مستويات الديجوكسين والوارفارين ، يجب تقليل جرعات الديجوكسين و / أو الوارفارين بمقدار النصف أو إيقافها. يجب مراقبة مستوى الديجوكسين في الدم ومستوى INR (النسبة الطبيعية الدولية) بشكل روتيني. ومع ذلك ، يمكن أن تحدث سمية الدواء حتى على المستويات العلاجية. نظرًا لأن استخدام الأميودارون على المدى الطويل يمكن أن يسبب آثارًا ضارة ، يتم استخدام جرعة منخفضة (200 مجم عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا) عند إجراء اختبارات الدم الممكنة لوظائف الكبد وهرمون تحفيز الغدة الدرقية كل 6 أشهر. إذا كانت صورة الصدر بالأشعة السينية غير طبيعية أو تفاقم ضيق التنفس بشكل ملحوظ ، يتم إجراء اختبارات الصدر بالأشعة السينية ووظائف الرئة سنويًا للتحقق من وجود التليف الرئوي. من أجل عدم انتظام ضربات القلب البطيني المستمر ، قد تكون هناك حاجة للأميودارون لتقليل خطر الموت المفاجئ ، يتم إعطاء جرعة تحميل من 400 إلى 800 مجم عن طريق الفم مرتين في اليوم لمدة 1 إلى 3 أسابيع حتى يصبح التحكم في نظم القلب مناسبًا ، ثم يتم تقليل الجرعة أكثر من شهر واحد إلى جرعة صيانة 200 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم.

العلاج بالجهاز

ان التصنيف الدولي للأمراض يوصى به للمرضى الذين لديهم متوسط ​​عمر متوقع جيد إذا كانوا يعانون من تسرع القلب البطيني المستمر المصحوب بأعراض أو الرجفان البطيني أو إذا ظلوا يعانون من الأعراض ولديهم LVEF باستمرار و 35٪ أثناء تلقي العلاج الطبي الموجه بالمبادئ التوجيهية. تعتبر البيانات الخاصة باستخدام التصنيف الدولي للأمراض في HFrEF أقوى بالنسبة لاعتلال عضلة القلب الإقفاري مقارنةً باعتلال عضلة القلب غير الإقفاري. أظهرت تجربة سريرية حديثة شملت مرضى HFrEF المصابين باعتلال عضلة القلب غير الإقفاري عدم وجود فائدة للوفيات من التنسيب الوقائي (الوقاية الأولية) ICD (3).

CRT قد يخفف الأعراض ويقلل من حالات الاستشفاء في حالات فشل القلب للمرضى الذين يعانون من HF و LVEF & Lt 35٪ ، ومركب QRS الموسع بنمط إحصار الحزمة اليسرى (& gt 0.15 ثانية - كلما اتسع نطاق QRS ، كانت الفائدة المحتملة أكبر). أجهزة CRT فعالة ولكنها باهظة الثمن ، ويجب اختيار المرضى بشكل مناسب. تتضمن العديد من أجهزة CRT أيضًا ICD في آليتها.

قد يساعد جهاز قابل للزرع يراقب عن بعد ديناميكا الدم الغازية (مثل ضغط الشريان الرئوي) في توجيه إدارة قصور القلب في مرضى مختارين للغاية. على سبيل المثال ، ارتبطت معايرة الدواء (على سبيل المثال ، مدر للبول) المستندة إلى قراءات من أحد هذه الأجهزة بانخفاض ملحوظ في الاستشفاء HF في تجربة سريرية واحدة شملت المرضى الذين يعانون من HFrEF و HFpEF. يستخدم الجهاز الضغط الانبساطي للشريان الرئوي كبديل لضغط الإسفين الشعري الرئوي (وبالتالي ضغط الأذين الأيسر) في مرضى HF. ومع ذلك ، فقد تم تقييمه فقط في مرضى الفئة الثالثة من NYHA الذين عانوا من نوبات متكررة من HF. سيساعد المزيد من الأدلة في توجيه كيفية تنفيذ هذه التكنولوجيا.

الترشيح الفائق يمكن أن يكون (الترشيح الوريدي) مفيدًا في مرضى مختارين في المستشفى يعانون من متلازمة قلبية كلوية شديدة والحجم الزائد المقاوم لمدرات البول. ومع ذلك ، لا ينبغي استخدام الترشيح الفائق بشكل روتيني لأن التجارب السريرية لا تظهر فائدة سريرية طويلة الأمد.

ان مضخة بالون النبض داخل الأبهر (IABP) مفيد في المرضى المختارين الذين يعانون من HF الحاد والذين لديهم فرصة جيدة للشفاء (على سبيل المثال ، HF الحاد بعد احتشاء عضلة القلب) أو في أولئك الذين يحتاجون إلى جسر إلى حل دائم مثل جراحة القلب (على سبيل المثال ، لإصلاح الصمامات الشديدة مرض الشريان التاجي متعدد الأوعية) ، جهاز مساعدة LV ، أو زرع القلب. تشمل الأشكال الأخرى للدعم الميكانيكي المؤقت للدورة الدموية للمرضى الذين يعانون من HF الحاد والصدمة القلبية الأجهزة الموضوعة جراحيًا مثل أكسجة الغشاء خارج الجسم (ECMO ، عادة إدخال القنية الوريدية) و أجهزة مساعدة تدفق البطين بالطرد المركزي يمكن أن يدعم إما LV أو RV أو كليهما ويمكن أيضًا دمجه مع جهاز أكسجين لتوفير الدعم القلبي الرئوي الكامل. الأجهزة التي توضع عن طريق الفم مثل أجهزة مساعدة البطين الدقيقة داخل الأوعية متوفرة لدعم LV و RV. يعتمد اختيار أجهزة دعم الدورة الدموية الميكانيكية المؤقتة بشكل أساسي على التوافر وخبرة المركز الطبي المحلي.

دائم أو متنقل أجهزة مساعدة الجهد المنخفض (LVADs) هي مضخات قابلة للزرع على المدى الطويل تزيد من خرج الجهد المنخفض. يتم استخدامها بشكل شائع للحفاظ على المرضى الذين يعانون من HF شديد والذين ينتظرون الزرع وتستخدم أيضًا كعلاج & اقتباس & quot (أي كحل طويل الأجل أو دائم) في بعض المرضى الذين ليسوا مرشحين للزراعة.

الجراحة والإجراءات عن طريق الجلد

قد تكون الجراحة مناسبة في حالة وجود بعض الاضطرابات الأساسية. يجب إجراء الجراحة للمرضى الذين يعانون من HF متقدم في مركز متخصص.

يمكن أن يكون الإغلاق الجراحي للتحويلات داخل القلب الخلقية أو المكتسبة علاجًا.

تطعيم مجازة الشريان التاجي (CABG) للمرضى الذين يعانون من الخلل الانقباضي LV الثانوي لمرض الشريان التاجي ودليل على قابلية عضلة القلب قد يكون مفيدًا ، ومع ذلك ، فإن هؤلاء المرضى الذين يعانون من إصابة سابقة في عضلة القلب وعضلة القلب غير القابلة للحياة هم أقل عرضة للاستفادة من تطعيم الشريان التاجي. وبالتالي ، فإن قرار إعادة توعية مريض HF المصاب بمرض الشريان التاجي متعدد الأوعية يجب أن يتم على أساس كل حالة على حدة.

إذا كان HF ناتجًا بشكل أساسي عن اضطراب الصمام ، فيجب النظر في إصلاح الصمام أو استبداله. من المرجح أن يستفيد المرضى المصابون بالقلس التاجي الأولي من المرضى الذين يعانون من ارتجاع تاجي ثانوي لتوسيع LV ، حيث من المرجح أن تستمر وظيفة عضلة القلب الضعيفة بعد الجراحة. يفضل إجراء الجراحة قبل أن يصبح اتساع عضلة القلب وتلفها غير قابل للإصلاح. في الآونة الأخيرة ، تبين أن إجراء إصلاح الصمام التاجي عن طريق الجلد ، والذي يتم فيه وضع مشبك لتقريب الوريقات التاجية الأمامية والخلفية ، يقلل من الوفاة والاستشفاء في المستشفيات المختارة بعناية والذين يعانون من أعراض HF على الرغم من الإدارة الطبية المثلى والمعتدلة إلى الشديدة أو الشديدة قلس الصمام التاجي مع الحفاظ على حجم LV (البعد الانقباضي النهائي 70 مم -4).

زرع القلب هو العلاج المفضل للمرضى الذين يبلغون من العمر 60 عامًا والذين يعانون من HF شديد وحراري ولا توجد حالات أخرى تهدد الحياة والذين يلتزمون بشدة بتوصيات الإدارة. بعض المرضى الأكبر سنًا (حوالي 60 إلى 70 عامًا) الذين يتمتعون بصحة جيدة يتم أخذهم في الاعتبار أيضًا إذا استوفوا معايير أخرى للزرع. معدل البقاء على قيد الحياة هو 85 إلى 90٪ في 1 سنة ، والوفيات السنوية بعد ذلك حوالي 4٪ / سنة ، ومع ذلك ، فإن معدل الوفيات أثناء انتظار المتبرع هو 12 إلى 15٪. لا يزال التبرع بالأعضاء البشرية منخفضًا.

فقر الدم ونقص الحديد

فقر الدم شائع بين مرضى قصور القلب المزمن وغالبًا ما يكون متعدد العوامل. يرتبط فقر الدم بأعراض ونتائج أسوأ في HF ولذلك يجب البحث عن الأسباب القابلة للعكس ومعالجتها. يعد نقص الحديد من بين الأسباب الأكثر شيوعًا لفقر الدم في HF ، ويجب اعتبار العلاج ببدائل الحديد بمجرد استبعاد الأسباب القابلة للعلاج مثل فقدان الدم (الجهاز الهضمي أو غيره). غالبًا ما يكون استبدال الحديد عن طريق الفم أقل فعالية بسبب سوء الامتصاص وأسباب أخرى ، وبالتالي يفضل استبدال الحديد في الوريد.

قصور القلب المستمر

بعد العلاج ، غالبًا ما تستمر الأعراض. تشمل الأسباب

استمرار الاضطراب الأساسي (مثل ارتفاع ضغط الدم ونقص التروية / الاحتشاء وأمراض الصمامات) على الرغم من العلاج

علاج قصور القلب دون المستوى الأمثل

الإفراط في تناول الصوديوم أو الكحول الغذائي

وجود اضطراب الغدة الدرقية غير المشخص ، أو فقر الدم ، أو عدم انتظام ضربات القلب (مثل الرجفان الأذيني مع الاستجابة البطينية السريعة ، وعدم انتظام دقات القلب البطيني المتقطع)

أيضًا ، قد تتداخل الأدوية المستخدمة في علاج الاضطرابات الأخرى مع علاج HF. يمكن للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) ، و thiazolidinediones (على سبيل المثال ، بيوجليتازون) لمرض السكري ، و dihydropyridine أو حاصرات قنوات الكالسيوم غير الستيرويدية nondihydropyridine أن تزيد من قصور القلب ويجب تجنبها ما لم يكن هناك بديل يجب متابعة المرضى الذين يجب أن يأخذوا هذه الأدوية عن كثب .

مراجع العلاج

1. Yancy CW ، Jessup M ، Bozkurt B ، وآخرون: 2016 ACC / AHA / HFSA تحديث يركز على العلاج الدوائي الجديد لفشل القلب: تحديث لإرشادات ACCF / AHA لعام 2013 لإدارة قصور القلب: تقرير عن الكلية الأمريكية لأمراض القلب / فرقة عمل جمعية القلب الأمريكية المعنية بإرشادات الممارسة السريرية وجمعية فشل القلب الأمريكية. التداول 134 (13): e282–293 ، 2016.

2. شاه إس جيه ، كيتزمان د ، بورلوج ب ، وآخرون: علاج خاص بالنمط الظاهري لفشل القلب مع جزء طرد محفوظ: خارطة طريق متعددة الأعضاء. التداول 134 (1): 73-90 ، 2016.

3. Kober L ، Thune JJ ، Nielsen JC ، et al: زرع مزيل الرجفان في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الانقباضي غير الإقفاري. إن إنجل جي ميد 375 (13): 1221-2130 ، 2016.

4. Stone GW ، Lindenfield J ، Abraham WT ، et al: إصلاح الصمام التاجي عبر القسطرة في مرضى قصور القلب. إن إنجل جي ميد 379 (24): 2307-2318 ، 2018.


هل هناك أي شكل من أشكال قصور القلب حيث يتناقص حجم الخلية؟ - مادة الاحياء

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 4 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 1 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 11 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 10 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 5 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 6 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 8 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 7 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @

N ! () ER 6 NX kH W Q @ z H gq + Y f Ѐ : 8 L ، [-t Z f endobj 9 0 obj >> / BBox [0 0 585 783] / الطول 113 >> تيار x ٪ = @


الوقاية من قصور القلب الانبساطي

كما هو الحال مع العديد من الحالات الصحية ، فإن الإجراءات الوقائية ضرورية لتجنب قصور القلب الانبساطي. وفقًا للدراسات ، ثبت أن أكسيد النيتريك يقلل من ضغط الدم ويمنع انسداد الشرايين والسكتة الدماغية. من خلال زيادة مستويات أكسيد النيتريك في الجسم بالطعام ، قد يكون منع فشل القلب ممكنًا. الأطعمة التالية قادرة على زيادة مستويات أكسيد النيتريك في الجسم:

  • الشوكولاته الداكنة: حبوب الكاكاو الخام مليئة بمضادات الأكسدة وتزيد من مستويات أكسيد النيتريك في الجسم. تساعد في خفض ضغط الدم وتقليل الالتهاب. ومع ذلك ، فهو يحتوي على نسبة عالية من السكر ويجب تناوله فقط في المناسبات.
  • البنجر: أظهرت العديد من الدراسات أن جذر الشمندر قادر على خفض ضغط الدم ، ويحتوي على نسبة عالية من مضادات الأكسدة والبيتالين ، ويقلل من الالتهابات.
  • حريف: يمكن أن يساعد التأثير الدافئ لهذه التوابل على توسيع الأوعية الدموية. لا يُنصح باستخدام كميات كبيرة ، ولكن قد يكون من المفيد تضمين رش الوجبات.

فيما يلي بعض الإجراءات الوقائية التي يمكنك اتخاذها:

  • قلل من تناول الصوديوم
  • كن نشيطًا مع التمارين المعتدلة لتعزيز الدورة الدموية وتقليل التوتر
  • اتبع نظامًا غذائيًا صحيًا وقلل من السكر والدهون المشبعة والكوليسترول
  • احصل على فحوصات منتظمة
  • الحفاظ على وزن صحي
  • قلل من تناول الكحول
  • الإقلاع عن التدخين
  • تناول الأدوية على النحو الموصوف


شاهد الفيديو: قصور القلب الحاد (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Gillecriosd

    قطعة مسلية جدا

  2. Bac

    يا لها من عبارة جميلة

  3. Zulukree

    فكرة رائعة



اكتب رسالة