معلومة

حالة قنوات الصوديوم المحاطة بالجهد في الجهود منزوعة الاستقطاب

حالة قنوات الصوديوم المحاطة بالجهد في الجهود منزوعة الاستقطاب


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

حالة 1

نتعلم في علم وظائف الأعضاء ذلك خلال مرحلة إزالة الاستقطاب في الغشاء ، تميل المزيد من قنوات الصوديوم إلى الفتح مع زيادة إمكانات الغشاء أي أقل سلبية. هذا نوع من ردود الفعل الإيجابية التي تؤدي إلى إمكانية العمل وتشرح عتبة إزالة الاستقطاب المطلوبة لإمكانية العمل.

باختصار ، نظرًا لأن إمكانات الغشاء تصبح أقل سلبية ، تميل قنوات الصوديوم إلى الانفتاح.

الحالة 2

من ناحية أخرى ، هناك رسم بياني شهير من بيرترام كاتزونج ، وسوزان ماسترز ، وأنتوني تريفور-بيسك و Clinical Pharmacology ، الإصدار 12. يوضح اعتماد وظيفة قناة الصوديوم على أساس إمكانات الغشاء التي تسبق التحفيز.

يقتبس،

يتم تحديد جزء قنوات الصوديوم المتاحة للفتح استجابةً لحافز من خلال إمكانات الغشاء التي تسبق التحفيز مباشرةً. النقص في الكسر المتاح عند إزالة استقطاب إمكانات الراحة في حالة عدم وجود عقار (منحنى التحكم) ينتج عن الإغلاق المعتمد على الجهد لبوابات h في القنوات.

كلتا الحالتين تبدو موانع جدا بالنسبة لي. لكنني حاولت شرح ذلك من خلال المراحل الثلاث لقناة Na +.

الحالة 1 - قد تتناول الانتقال من القنوات المغلقة إلى القنوات المفتوحة ، أي فتح البوابة m. (أنا أفترض هنا فقط لذا صححني إذا كنت مخطئًا)

الحالة 2 - كما ورد في الكتاب ، يتحدث عن إغلاق البوابة h المؤدية إلى بوابات معطلة عند إمكانات الغشاء الأعلى.

هل تحدث الحالة 1 والحالة 2 واحدة تلو الأخرى؟ هل نطاقات الجهد لكل منها مختلفة؟ هل توضيحي للحالة 1 صحيح؟


تتحكم Fenestrations في كتلة حالة الراحة لقناة الصوديوم ذات الجهد الكهربائي

تطلق قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي إشارات كهربائية في الأعصاب وعضلة القلب ، حيث يتسبب فرط نشاطها في الألم وعدم انتظام ضربات القلب. تعمل أدوية التخدير الموضعي والأدوية المضادة لاضطراب النظم على منع قنوات الصوديوم بشكل انتقائي في الخلايا العصبية والعضلية سريعة الإطلاق للتخفيف من هذه الحالات. درسنا قناة الصوديوم البكتيرية السلفية لتوضيح بنية موقع ربط الدواء ومسار دخول الدواء إلى موقع المستقبل. وجدنا أن موقع ربط الدواء يقع في وسط المسام عبر الغشاء ، والتي من خلالها تتحرك أيونات الصوديوم وتشكل الفتحات مسار وصول لدخول الدواء مباشرة من غشاء الخلية. تُظهر هذه النتائج كيف تحجب هذه الأدوية المستخدمة على نطاق واسع قناة الصوديوم ولها آثار مهمة على التصميم القائم على الهيكل لأدوية الجيل التالي.


ما هي قناة أيون الصوديوم ذات الجهد الكهربائي؟

أ الجهد االكهربى-قناة أيون الصوديوم المسورة هو قناة هذا يسمح فقط أيونات الصوديوم بالمرور ولهم وظيفة هل يتم فتحها وإغلاقها استجابة للتغيرات في الغشاء.

وبالمثل ، ماذا يحدث إذا تم حظر قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي؟ على سبيل المثال، لو ال الجهد بوابات نا + قناة يكون منعت، لن تكون الخلية قادرة على إزالة الاستقطاب ولن يتم إنشاء جهد الفعل. بمجرد إضافة 120 ملي مولار من البوتاسيوم إلى السائل خارج الخلية ، فإن الخلية ستنزع الاستقطاب بدون جهد فعل.

يسأل الناس أيضًا ، مما تتكون قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي؟

الجهد االكهربى-قنوات الصوديوم المسورة تتكون عادةً من وحدة ألفا الفرعية التي تشكل مسام التوصيل الأيوني وواحدة إلى وحدتين فرعيتين بيتا لها وظائف عديدة بما في ذلك تعديل قناة بوابة. التعبير عن الوحدة الفرعية ألفا وحدها يكفي لإنتاج وظيفية قناة.

ما الذي يسبب فتح القنوات الأيونية ذات الجهد الكهربائي؟

الجهد االكهربى-قنوات مفتوحة عندما الغشاء الجهد االكهربى التغييرات من حولهم. الأحماض الأمينية في بنية البروتين حساسة للشحن و لانى المسام افتح إلى المختار أيون.


علم الوراثة من الصرع

Ortrud K. Steinlein، in Progress in Brain Research، 2014

1 المقدمة

قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي لها دور حاسم فيما يتعلق بوظيفة الخلايا العصبية. إنها تتحكم في تبادل الصوديوم بين الفراغات خارج الخلية وداخلها ، وهي ضرورية لبدء وإطلاق إمكانات العمل (Hu et al. ، 2009). دورهم المهم في استثارة الخلايا العصبية يجعلهم مرشحين رئيسيين لاضطرابات عصبية عرضية مثل الصرع. لذلك ليس من المستغرب أن الطفرات في أنواع فرعية مختلفة من قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي قد تسبب أشكالًا مختلفة من اضطرابات الصرع ، وأن مثل هذه الطفرات تعتبر أحد أهم أسباب الصرع الجيني (Mulley et al. ، 2005) . الأنماط الظاهرية للنوبة الناتجة عن طفرات قناة الصوديوم ذات الجهد الكهربائي غير متجانسة وتتراوح من حميدة إلى شديدة إن لم تكن مدمرة ، مما يعكس أهمية هذه الأسرة الفائقة لقناة الأيونات لتنظيم الاستثارة الخلوية على عدة مستويات وظيفية (الجدول 1). الأمثلة النموذجية للأنماط الظاهرية السريرية التي تسببها طفرات قناة الصوديوم ذات الجهد الكهربائي هي النوبات الوليدية-الطفولية الحميدة ومتلازمة دريفت الشديدة والمميتة في بعض الأحيان (المعروفة أيضًا باسم صرع الرمع العضلي الشديد للطفولة (SMEI)) (Baulac et al.، 1999 Escayg وآخرون ، 2000 Heron وآخرون ، 2010 Kaplan and Lacey ، 1983 Marini et al. ، 2011 Meisler and Kearney ، 2005 Reid et al. ، 2009). تمثل متلازمتا الصرع هاتين النهايتين المتطرفتين لطيف الشدة السريرية ، في حين أن الحالة الثالثة ، وهي الصرع الوراثي المصحوب بنوبات حموية زائد (GEFS +) ، تظهر بنمط ظاهري أكثر وسيطًا يمكن أن يشمل كلا من المظاهر الحميدة والشديدة (Baulac et al. ، 1999 Escayg et al.، 2000 Scheffer and Berkovic، 1997 Scheffer et al.، 2009) (الجدول 1).

الجدول 1 . أنماط الصرع الناتجة عن طفرات قناة الصوديوم ذات الجهد الكهربائي

فئة الوحدة الفرعيةالجينالوحدة الفرعية للقناةالأنماط الظاهرية للصرع أ
α- الوحدات الفرعية
SCN1Aناالخامس1.1نوبه حمويه
+ GEFS
متلازمة دريفت
SMEB
متلازمة الغرب (التشنجات الطفولية)
متلازمة دوس (صرع عضلي عضلي)
صرع الأطفال المستعصي على الحل مع النوبات التوترية الارتجاجية المعممة (ICEGTC)
Rasmussens & # x27s encephalitis Lennox – Gastaut syndrome
SCN2Aناالخامس1.2النوبات الوليدية والطفولية العائلية الحميدة
اعتلال الدماغ الصرع عند الأطفال المبكر
نوبة طفيلية حميدة
SCN8Aناالخامس1.6اعتلال الدماغ الصرع الطفلي
β- الوحدات الفرعية
SCN1Bناالخامسβ1+ GEFS

هيكل VGSC

قنوات الصوديوم ذات البوابات ذات الجهد الكهربائي عبارة عن بروتينات سكرية غشائية متكاملة غير متجانسة يمكن تمييزها من خلال هيكلها الأساسي وحركتها وحساسيتها النسبية للسموم العصبية الرباعية (TTX). تتكون من وحدة فرعية & # x003B1 تبلغ حوالي 260 كيلو دالتون (& # x0223C2000 من الأحماض الأمينية) ، المرتبطة بواحدة أو أكثر من الوحدات الفرعية التنظيمية & # x003B2 (& # x003B21 & # x02013 & # x003B24) بحوالي 35 كيلو دالتون لكل منها ( كاتيرال ، 2000). سنصف بالتفصيل كل من الوحدات الفرعية (& # x003B1 و & # x003B2) التي تتوافق مع VGSC.

& # x003B1- الوحدات الفرعية

عشرة أنواع مختلفة من الثدييات & # x003B1-وحدة فرعية (Naالخامس1.1 & # x02013Naالخامس1.9 و NaX) (الجدول 1) وتم التعبير عن سبعة منهم على الأقل في الجهاز العصبي. ناالخامس1.1 ، صالخامس1.2 ، ناالخامس1.3 ، و Naالخامسيتم التعبير عن 1.6 الأشكال الإسوية بشكل رئيسي في الجهاز العصبي المركزي (CNS). في المقابل ، ناالخامس1.7 ، ناالخامس1.8 ، و Naالخامس1.9 توجد الأشكال الإسوية في الغالب في الجهاز العصبي المحيطي (PNS Ogata و Ohishi ، 2002) ، ومن المعروف أنها تتراكم في منطقة إصابة الأعصاب الطرفية وقد تكون مهمة في آلام الأعصاب المزمنة (Devor ، 2006 الجدول 1). في التقارير الأخيرة SCN10A/ ناالخامستم تحديد 1.8 أيضًا في قلوب الإنسان (Facer et al. ، 2011 Yang et al. ، 2012) وفي الخلايا العصبية داخل القلب (Verkerk et al. ، 2012) ، حيث الاختلافات الجينية في SCN10A ارتبط الجين بالتغييرات في فترة العلاقات العامة ومدة QRS والتوصيل البطيني (Chambers et al. ، 2010 Sotoodehnia et al. ، 2010). لأن هذه الأشكال الإسوية (Naالخامس1.1 & # x020131.3 ، ناالخامس1.6 & # x020131.9) مترجمة بشكل أساسي في الأنسجة العصبية ويشار إليها عمومًا باسم & # x0201Cنوع الدماغ& # x0201D أو & # x0201Cنوع الخلايا العصبية& # x0201D قنوات الصوديوم. ناالخامسيتم التعبير عن 1.4 الشكل الإسوي بشكل رئيسي في العضلات الهيكلية ، بينما يتم التعبير عن Naالخامس1.5 هو الشكل الإسوي الخاص بالقلب. يشار إلى الشكل الإسوي بـ & # x0201CNaX القناة & # x0201D [تسمى أيضًا NaG / SCL11 (الجرذان) ، Nav2.3 (الفئران) ، و / أو hNav2.1 (البشر)] تحدد فصيلة فرعية من البروتينات الشبيهة بقنوات الصوديوم (جورج وآخرون ، 1992). تحتوي هذه القناة على اختلافات كبيرة في تسلسل الأحماض الأمينية في مستشعر الجهد وبوابة التعطيل ومنطقة المسام عند مقارنتها ببقية VGSC (George et al. ، 1992 Goldin et al. ، 2000). ناX يتم التعبير عنها عادةً في مجموعة متنوعة من الأعضاء بما في ذلك القلب والعضلات الهيكلية والرحم والعقد الجذرية الظهرية (DRG) والدماغ [بشكل رئيسي في الأعضاء المحيطة بالبطين (CVOs)]. ترجع الصعوبات في توصيف الخصائص الفيزيائية الحيوية لهذه القناة بشكل أساسي إلى عدم النجاح في التعبير عن البروتين الوظيفي في أنظمة التعبير غير المتجانسة. هياما وآخرون (2002) أنشأت نموذجًا للفأر فيه NaX تم القضاء على الجين. أكدت هذه المجموعة أن ناx تم التعبير عن القناة في الخلايا العصبية في CVOs التي تلعب دورًا أساسيًا في التحكم في سوائل الجسم والتوازن الأيوني. ذكرت هذه المجموعة أنه في ظل ظروف العطش ، تفتقر الفئران إلى Nax أظهرت فرط نشاط الخلايا العصبية في هذه المناطق وتناولت الملح بشكل زائد ، بينما لم تفعل الفئران من النوع البري. قاد هذا المحققين لاقتراح ذلك ناX شارك في الآلية التي تستشعر مستويات الصوديوم في الدماغ ، حيث قد يشعر هذا البروتين بتركيز الصوديوم خارج الخلية (Hiyama et al. ، 2002 Noda ، 2006).

الجدول 1. ملخص للأنواع المختلفة من VGSC ، واعتلالات القناة المرتبطة بالطفرات في الجينات التي ترميز & # x003B1 الوحدات الفرعية.

يتم ترتيب كل وحدة فرعية & # x003B1 في أربعة مجالات متماثلة (DI & # x02013DIV) تحتوي على ستة أجزاء عبر الغشاء (S1 & # x02013S6 الشكل 1). باستخدام المجهر الإلكتروني بالتبريد Sato et al. (2001) أظهر أن هذه المجالات الأربعة مرتبة حول المسام المركزي للقناة. يحتوي الجزء 4 من كل مجال على تركيز عالٍ من الشحنات الموجبة (معظمها أرجينين) ويعمل بمثابة جوهر مستشعر الجهد المسؤول عن التنشيط المعتمد على الجهد للقنوات. يشكل الجزء 6 من المجالات الأربعة السطح الداخلي للمسام. الحلقة التي تشبه دبوس الشعر بين المقطعين 5 و 6 [S5 & # x02013S6 تشبه دبوس الشعر P (خام) - حلقة] هي جزء من مسام القناة وتشكل مرشحًا ضيقًا (انتقائيًا للأيونات) يتحكم في انتقائية الأيونات وتغلغلها في الجانب خارج الخلية من المسام (Catterall، 2000 Yu and Catterall، 2003 George، 2005).

بايانده وآخرون (2011) أبلغت مؤخرًا عن التركيب البلوري لـ NaالخامسAb ، VGSC موجود في البكتيريا Arcobacter butzleri. ناالخامسAb هو جزء من عائلة قناة NachBac ، وهو نموذج راسخ لدراسة الفقاريات Naالخامس و Caالخامس القنوات (Ren et al.، 2001 Koishi et al.، 2004 Payandeh et al.، 2011). بايانده وآخرون (2011) كان قادرًا على التقاط هذه القناة في التكوين القريب عندما تم إغلاق المسام بأربعة أجهزة استشعار للجهد النشط عند حد دقة يبلغ 2.7 & # x000C5. يوفر عمل Payandeh & # x02019 أول نظرة ثاقبة على الأساس الهيكلي لانتقائية أيونات البوابة المعتمدة على الجهد وكتلة الدواء في VGSC. يتكون المسام من دهليز أنبوبي خارجي ، ومرشح انتقائي ، وتجويف مركزي (يمكنه إدخال أيونات الصوديوم المميهة جزئيًا) وبوابة تنشيط داخل الخلايا. يتم وضع الحلزونات التي تشكل المسام لتثبيت الكاتيونات في التجويف المركزي من خلال تفاعلات حلزونية ثنائية القطب (Doyle et al. ، 1998 Jogini and Roux ، 2005). يشكل اللولب الثاني P2 قمعًا خارج الخلية ويمثل عنصرًا محفوظًا للغاية في قنوات الصوديوم (Payandeh et al. ، 2011).

اقترح بايانده وزملاؤه ذلك في ناالخامسAb مسار التوصيل الأيوني هو كهرسلبي والمرشح الانتقائي (يتكون أساسًا من سلاسل جانبية غلوتامات مشحونة سالبة (Glu)) يشكل أضيق انقباض بالقرب من الجانب خارج الخلية من الغشاء. هناك 4 سلاسل جانبية Glu 177 تشكل سقالة 6.5 - & # x000C5 & # x000D7 6.5 - & # x000C5 بفتحة بعرض 4.6 & # x000C5 تقريبًا. شبكة غزيرة من تفاعلات بقايا الأحماض الأمينية ، بما في ذلك الروابط الهيدروجينية بين الجلوتامين من P-helix و carbonyl of Glu ، تعمل على استقرار مرشح الانتقائية. يشير نصف قطر المسام إلى أن أيونات Na & # 43 المائية يمكن أن تمر عبر القناة. يسمح الانتشار الحر بعد ذلك لـ Na & # 43 الرطب بدخول التجويف المركزي والتحرك عبر بوابة التنشيط المفتوحة باتجاه السيتوبلازم (Payandeh et al. ، 2011). يتناقض مسار الاختراق هذا مع مرشح الانتقائية في قنوات K & # 43 ، وهو أضيق كثيرًا. في هذه الحالة ، يمكن لنصف قطر المسام الأصغر إجراء أيونات K & # 43 المجففة فقط من خلال التفاعلات المباشرة مع كربونيل العمود الفقري من خلال مسام طويلة وضيقة (Morais-Cabral et al. ، 2001 Ye et al. ، 2010).

أدى تحديد الهيكل الأساسي لـ VGSC إلى تطوير & # x0201Cانزلاق الحلزون& # x0201D (كاتيرال ، 1986 ب) و & # x0201Cبرغي حلزوني& # x0201D (Guy and Seetharamulu، 1986) (تم التحقق من صحتها من خلال دراسات الهيكل والوظائف) لفهم كيفية عمل مستشعر الجهد بشكل أفضل. يشير كلا النموذجين إلى أن البقايا المشحونة إيجابًا في الجزء 4 داخل كل مجال تعمل بمثابة رسوم بوابات تتحرك للخارج عبر الغشاء نتيجة لإزالة الاستقطاب من الغشاء ، مما يؤدي إلى بدء عملية التنشيط (Catterall، 1986a، b Guy and Seetharamulu، 1986 Catterall et al.، 2010). وصف كاتيرال وزملاؤه هذين النموذجين على نطاق واسع. بشكل أساسي ، أربع إلى سبع بقايا مشحونة إيجابياً داخل القطعة 4 سوف تقرن المخلفات سالبة الشحنة في الأجزاء 1 و / 2 و / أو 3. في هذا التكوين ، يتم سحب البقايا المشحونة إيجابياً في المقطع 4 إلى الداخل بواسطة المجال الكهربائي لإمكانات غشاء الراحة والتي سلبي. مع تقدم إزالة الاستقطاب ، يؤدي التغيير في قطبية إمكانات الغشاء إلى تخفيف القوة الكهروستاتيكية وتتحرك الأجزاء 4 للخارج للسماح لكل حمض أميني موجب الشحنة في الجزء 4 أزواجًا سالبة الشحنة. كما وصفه Catterall (2010) ، فإن هذه الحركة الخارجية لشحنات البوابة في المقاطع 4 تسحب الرابط بين المقطعين 4 و 5 ، وتنحني المقطع 6 وتبدأ في فتح المسام المركزي للقناة. حركة الجسيمات المشحونة لتنشيط توصيل الصوديوم (& # x0201Cرسوم البوابات& # x0201D أو & # x0201Cتيار البوابة& # x0201D) تم التنبؤ به لأول مرة بواسطة Hodgkin and Huxley (Hodgkin and Huxley ، 1952 Catterall ، 2010) ، لكن Armstrong و Bezanilla (1973) كانا أول من قام بقياسه في عام 1973 ، حيث جمعا بين تقنيات الإرواء الداخلي ، ومشبك الجهد ، ومتوسط ​​الإشارة. باستخدام تقنيات مماثلة ، أكد Keynes and Rojas (1973) وجود تيار البوابة في نفس العام. أبلغ ارمسترونغ وبيزانيلا (1974) عن خصائص إضافية لهذا الدليل الحالي والقوي الذي يربطه ببوابة قنوات الصوديوم في العام التالي.

الشكل 1. تمثيل تخطيطي للوحدتين الفرعيتين & # x003B1- و & # x003B2 من VGSC. المجالات الأربعة المتجانسة (I & # x02013IV) للوحدة الفرعية & # x003B1 ممثلة S5 و S6 هي قطاعات بطانة المسام و S4 هي جوهر مستشعر الجهد. في الرابط السيتوبلازمي بين المجالات III و IV ، يشار إلى منطقة IFMT (isoleucine ، و phenylalanine ، و methionine ، و threonine). هذا جزء مهم من & # x0201Cinactivation جسيم & # x0201D (بوابة التعطيل) ، ويمكن أن يؤدي استبدال الأحماض الأمينية في هذه المنطقة إلى تعطيل عملية تعطيل القناة. يتكون موقع & # x0201Cdocking & # x0201D من مناطق متعددة تتضمن الرابط السيتوبلازمي بين S4 & # x02013S5 في المجالين الثالث والرابع ، والنهاية السيتوبلازمية للقطاع S6 في المجال IV (*). اعتمادًا على النوع الفرعي للوحدة الفرعية & # x003B2 التي تعتبر أنها يمكن أن تتفاعل (تساهميًا أو غير تساهمي) مع الوحدة الفرعية & # x003B1.

& # x003B2- الوحدات الفرعية

هذه بروتينات متكاملة أيضًا ، تتكون من مجال واحد خارج الخلية (ECD ، مجال طرفي N) ، مجال واحد عبر الغشاء ، ومجال واحد داخل الخلايا (مجال C- طرفي). يتم التعبير عن الوحدات الفرعية & # x003B2 في خلايا منفعلة وغير قابلة للإثارة داخل الجهاز العصبي والقلب ، وهناك بعض الأدلة التي تشير إلى أنه يمكن التعبير عن هذه البروتينات في الخلايا حتى في حالة عدم وجود الوحدة الفرعية & # x003B1 ( باتينو وإيزوم ، 2010 الجدول 2). يمكن لواحدة أو أكثر من الوحدات التنظيمية & # x003B2 (& # x003B21 & # x02013 & # x003B24) الارتباط بوحدة فرعية واحدة & # x003B1. يمكن ربط وحدة فرعية & # x003B1 بوحدة غير تساهمي (& # x003B21 أو & # x003B23) وواحدة تساهميًا (& # x003B22 أو & # x003B24) مرتبطة & # x003B2-الوحدات الفرعية (Yu and Catterall، 2003 Catterall et آل ، 2005 باتينو وإيسوم ، 2010). تمت مراجعة دور & # x003B2-الوحدات الفرعية بالتفصيل بواسطة Patino and Isom (2010). لاحظ المؤلفون أن & # x003B2- الوحدات الفرعية عبارة عن بروتينات تنظيمية يمكنها العمل كجزيئات التصاق الخلية (CAMs) وتعديل تعبير سطح الخلية لـ VGSC ، مما يعزز كثافة قناة الصوديوم واستثارة الخلية. قد يكون الأخير آلية مهمة جدًا تنظم استثارة مستقبلات الألم في الجسم الحي (لوبيز سانتياغو وآخرون ، 2011). & # x003B21 الارتباط مع ملامسة أو نيوروفاسين (NF) -186 يؤدي أيضًا إلى زيادة تعبير سطح خلية VGSC (Kazarinova-Noyes et al. ، 2001 McEwen and Isom ، 2004). علاوة على ذلك ، فإن & # x003B21 و & # x003B22 عبارة عن بروتينات مرتبطة بالأنكيرين. الفئران التي تفتقر إلى ankyrin تظهر انخفاض تيار الصوديوم (أنانا) كثافة وشاذة أنانا الحركية (Chauhan et al. ، 2000) ، مما يشير إلى أن & # x003B2- الوحدات الفرعية تلعب أدوارًا مهمة في مجمع VGSC & # x02013ankyrin (Patino and Isom ، 2010). قد يكون التفاعل بين الوحدات الفرعية & # x003B1- و & # x003B2 أمرًا بالغ الأهمية بشكل خاص في عُقد Ranvier للمحاور النخاعية ، نظرًا لأن الفئران التي تفتقر إلى الوحدة الفرعية & # x003B21 قد خفضت عدد العقد ، والتعديلات في عملية تكوّن النخاع ، وتغيير الاتصالات بشكل كبير بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية (Chen et al. ، 2004). على الرغم من أن البروتينات داخل مناطق العقدة يتم توطينها بشكل طبيعي في هذه الفئران ، إلا أن الارتباط بين VGSC و contactin يتعطل. يمكن أن يؤدي فقدان البروتين المعتمد على الوحدة الفرعية & # x003B21 وتفاعلات البروتين # x02013 إلى تغييرات في بنية عقد رانفييه وتعطل التوصيل المملحي (Chen et al. ، 2004 Davis et al. ، 2004). على غرار الوحدة الفرعية & # x003B21- ، يمكن & # x003B22 أيضًا تعديل تعبير القناة على سطح الخلية والتأثير أنانا الكثافة (Isom et al. ، 1995). & # x003B22 (و & # x003B24) المجالات داخل الخلايا يمكن أن تنتقل إلى النواة وتعزز SCN1A التعبير ، وبالتالي تعمل كمنظمين نسخي للوحدة الفرعية VGSC & # x003B1.

& # x003B2- الوحدات الفرعية مهمة أيضًا للترحيل الخلوي. يتوسط & # x003B21 و & # x003B22 انتقال الخلايا الليفية (Xiao et al. ، 1999) والخلايا السرطانية (Brackenbury and Isom ، 2008) ، والالتصاق ، ونمو النوريت (& # x003B21 يعزز و & # x003B22 يمنع هذه العملية ، بينما & & # x003B23 و 4 ليس لهما تأثير Davis et al.، 2004 McEwen et al.، 2009). تعتمد تأثيرات & # x003B2- الوحدات الفرعية على هجرة الخلايا ، والالتصاق ، ونمو النوريت أيضًا على أحداث التنبيغ داخل الخلايا مثل تنشيط بروتين كيناز التيروزين بروتين كيناز فين بواسطة & # x003B21 لتعزيز نمو النوريت (محور عصبي و / أو تغصن) (براكينبيري وآخرون ، 2008).

الجدول 2. ملخص للأنواع المختلفة للوحدات الفرعية & # x003B2 المرتبطة بـ VGSC المختلفة ، واعتلالات القناة ذات الصلة المرتبطة بالطفرات في الجينات التي تقوم بتشفيرها (معدلة من Patino and Isom ، 2010).


التغييرات في الخواص الفيزيائية الحيوية لتيارات الصوديوم المغطاة بالجهد أثناء نضوج خلايا طعم الصوديوم في الحليمات الشكلية للجرذان

خلايا الذوق هي مجموعة غير متجانسة من المستقبلات الحسية التي تخضع لتحول مستمر. تعتمد خطوط الخلايا المختلفة الحساسة كيميائيًا على إمكانات العمل لإطلاق الناقل العصبي على النهايات العصبية. ترجع الاستثارة الكهربائية إلى وجود تيار صوديوم حساس للسموم الرباعية وبوابة الجهد (أنانا) مشابه لتلك الموجودة في الخلايا العصبية. منذ الخصائص الفيزيائية الحيوية أنانا تغير خلال تطور الخلايا العصبية ، تساءلنا عما إذا كان الشيء نفسه قد حدث أيضًا في خلايا الذوق. هنا ، استخدمنا تقنية تسجيل المشبك التصحيح للدراسة أنانا في خلايا استشعار الصوديوم من الحليمات الشكلية للجرذان. حددنا هذه الخلايا من خلال استغلال تأثير الحجب المعروف للأميلوريد على مستقبلات الصوديوم (الملح) ENaC. ثم ، بناءً على سعة أنانا والتحليل المورفولوجي ، قسمنا خلايا الصوديوم إلى مجموعتين تنمويتين عريضتين ، وهما الخلايا الناضجة وغير الناضجة. وجدنا أن: اعتماد الجهد على التنشيط والتثبيط تغير في الانتقال من الحالة غير الناضجة إلى الحالة الناضجة (التحول إزالة الاستقطاب) ، انخفضت سعة الغشاء بشكل كبير في الخلايا الناضجة ، مما أدى إلى تعزيز كثافة أنانا ظهر تيار صوديوم دائم ، غائب في الخلايا غير الناضجة ، في الخلايا الناضجة. دعم تحليل تعبير mRNA للوحدات الفرعية α لقنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي في براعم التذوق الفطرية البيانات الكهربية. بشكل عام ، تقدم النتائج التي توصلنا إليها دليلًا على حدوث تغيير ملحوظ في استثارة الغشاء أثناء التطور ، وهو ما يتوافق مع الدور الرئيسي الذي تلعبه الإشارات الكهربائية في إطلاق الناقل العصبي بواسطة خلايا الصوديوم الناضجة.

ملخص النقاط الرئيسية

خلايا الذوق هي المستقبلات الحسية التي تخضع لدوران مستمر بينما تكتشف المواد الكيميائية الغذائية وتتواصل مع الألياف العصبية الواردة.

تيار الصوديوم ذو الجهد الكهربائي (أنانا) هو تيار أيوني رئيسي لتوليد إمكانات العمل في خلايا طعم متباينة تمامًا وحساسة كيميائيًا ، والتي تستخدم الإشارات الكهربائية لإطلاق الناقلات العصبية.

نذكر هنا أنه في خلايا طعم الفئران المشاركة في الكشف عن الملح ، فإن خصائص أنانا، مثل اعتماد الجهد على التنشيط والتعطيل ، يخضع لتغيرات كبيرة أثناء الانتقال من حالة غير ناضجة إلى حالة ناضجة.

تساعد نتائجنا في فهم كيفية اكتساب خلايا التذوق استثارة كهربائية أثناء الدوران ، وهي خاصية مهمة للعمل ككاشفات كيميائية تنقل المعلومات الحسية إلى الألياف العصبية.


الاضطرابات الموروثة لقنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي

قسم الطب الوراثي ، أقسام الطب وعلم الأدوية ، جامعة فاندربيلت ، ناشفيل ، تينيسي ، الولايات المتحدة الأمريكية.

مراسلات العنوان إلى: Alfred L. George Jr.، Division of Genetic Medicine، 529 Light Hall، Vanderbilt University، Nashville، Tennessee 37232-0275، USA. هاتف: (615) 936-2660 فاكس: (615) 936-2661 بريد إلكتروني: [email protected]

مجموعة متنوعة من الاضطرابات البشرية الموروثة التي تؤثر على تقلص العضلات والهيكل العظمي وإيقاع القلب ووظيفة الجهاز العصبي تم تتبعها إلى طفرات في الجينات التي تشفر قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي. تتراوح الشدة السريرية بين هذه الحالات من مرض خفيف أو حتى كامن إلى حالات تهدد الحياة أو تؤدي إلى العجز. كانت اعتلالات قناة الصوديوم من بين أولى أمراض القنوات الأيونية المعروفة واستمرت في جذب الاهتمام الإكلينيكي والعلمي على نطاق واسع. لقد طورت قاعدة المعرفة المتوسعة فهمنا بشكل كبير لعلاقات التركيب والوظيفة والنمط الظاهري لقنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربي وقدمت رؤى جديدة حول الأساس الفيزيولوجي المرضي للأمراض الشائعة مثل عدم انتظام ضربات القلب والصرع.

قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي (NaالخامسChs) مهم لتوليد ونشر الإشارات في الأنسجة القابلة للاستثارة كهربائيًا مثل العضلات والقلب والعصب. تفعيل ناالخامسيتسبب Chs في هذه الأنسجة في الضربة الأولية لإمكانات الفعل المركب ، والتي بدورها تؤدي إلى أحداث فسيولوجية أخرى تؤدي إلى تقلص العضلات وإطلاق الخلايا العصبية. ناالخامستعتبر Chs أيضًا أهدافًا مهمة للتخدير الموضعي ومضادات الاختلاج والعوامل المضادة لاضطراب النظم.

الطبيعة الأساسية لـ Naالخامسيتم التأكيد على Chs من خلال وجود اضطرابات وراثية (اعتلال القنوات الصوديوم) الناتجة عن طفرات في الجينات التي تكوِّد هذه البروتينات الحيوية. تم ربط ما يقرب من 20 اضطرابًا تؤثر على تقلص العضلات والهيكل العظمي أو إيقاع القلب أو الوظيفة العصبية وتتراوح شدتها من مرض خفيف أو كامن إلى حالات مهددة للحياة أو تعجيزية بطفرات في الإنسان.الخامسجينات Ch (الجدول 1). معظم اعتلالات قناة الصوديوم موروثة بشكل سائد ، ولكن بعضها ينتقل عن طريق الوراثة المتنحية أو يظهر بشكل متقطع. بالإضافة إلى ذلك ، تم تتبع بعض متلازمات الوراثة الدوائية إلى متغيرات في Naالخامسجينات الفصل. تعتمد المظاهر السريرية لهذه الاضطرابات بشكل أساسي على نمط التعبير عن الجين الطافر على مستوى الأنسجة والطابع الفيزيائي الحيوي لـ Naالخامسخلل وظيفي في الفصل على المستوى الجزيئي.

الاضطرابات الموروثة من Naالخامسالفصل

ستغطي هذه المراجعة الحالة الحالية للمعرفة باعتلالات قناة الصوديوم البشرية وتوضح الروابط المهمة بين السمات السريرية والوراثية والفيزيولوجية المرضية للمتلازمات الرئيسية مع الخصائص الفيزيائية الحيوية المقابلة لـ Na متحولة.الخامسالفصل. نظرة عامة موجزة أولية عن هيكل ووظيفة Naالخامسسيوفر Chs المعلومات الأساسية الأساسية اللازمة لفهم الفروق الدقيقة في هذه العلاقات. وسيتبع ذلك مراجعة للمتلازمات الرئيسية تنظمها الأنسجة المصابة. سيتم التركيز على ربط الأنماط الظاهرية السريرية بأنماط الخلل الوظيفي للقناة التي تكمن وراء الفيزيولوجيا المرضية لهذه الحالات.

قنوات الصوديوم عبارة عن بروتينات غشائية غير متجانسة ومتعددة الأبعاد تنتمي إلى عائلة فائقة من القنوات الأيونية التي تكون مسورة (مفتوحة ومغلقة) عن طريق التغيرات في إمكانات الغشاء (1 ، 2). تتكون بروتينات قناة الصوديوم من دماغ الثدييات والعضلات وعضلة القلب من وحدة فرعية واحدة كبيرة (حوالي 260 كيلو دالتون) مكونة من مسام معقد مع 1 أو 2 من الملحقات الصغيرة β الوحدات الفرعية (الشكل 1). تسع جينات (SCN1A, SCN2A، وما إلى ذلك) ترميز الأشكال الإسوية للوحدات الفرعية α المتميزة وجينات الوحدة الفرعية المكونة من 4 وحدات (SCN1B, SCN2B، وما إلى ذلك) في الجينوم البشري. يتم التعبير عن العديد من الأشكال الإسوية في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي (3) ، بينما تعبر عضلات الهيكل العظمي وعضلة القلب عن صوديوم أكثر تقييدًاالخامسذخيرة الفصل (4 - 9). يتم إنشاء الوحدات الفرعية α بتناظر رباعي يتكون من مجالات متجانسة هيكليًا (D1 – D4) تحتوي كل منها على 6 مقاطع ممتدة للغشاء (S1 – S6) ومنطقة (حلقة مسامية S5 – S6) تتحكم في انتقائية وتغلغل الأيونات (الشكل 1). المقطع S4 ، الذي يعمل كمستشعر للجهد (10 ، 11) ، هو عبارة عن أمفيباثيك مع العديد من الأحماض الأمينية الأساسية (أرجينين أو ليسين) في كل موضع ثالث محاط بمخلفات كارهة للماء. يشبه كل مجال وحدة فرعية لقناة البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي بالإضافة إلى بكتيرية بدائية Naالخامسالفصل (12).

الهيكل والموقع الجيني للـ Na البشريالخامسالفصل. (أ) نموذج بسيط يمثل طوبولوجيا الغشاء لـ α و Naالخامسوحدات الفصل. يتم تصنيف المجالات الهيكلية التي تتوسط في الخصائص الوظيفية الرئيسية. (ب) الموقع الكروموسومي للجينات البشرية التي تشفر α (أحمر) و β (أزرق) عبر الجينوم. تشير علامة النجمة الموجودة بجانب اسم الجين إلى الارتباط بمرض بشري موروث. تشير علامة النجمة المزدوجة إلى الارتباط بأنماط الفئران الظاهرية.

ناالخامسالتبديل بين 3 حالات وظيفية اعتمادًا على إمكانات الغشاء (الشكل 2) (13). في الأغشية القابلة للإثارة ، يؤدي إزالة الاستقطاب المفاجئ من الغشاء إلى ارتفاع سريع في نفاذية الصوديوم المحلية بسبب الفتحة (التنشيط) من ناالخامسChs من حالة الراحة المغلقة. لكي يحدث هذا ، فإن مستشعرات الجهد (4 مقاطع S4) داخل Naالخامسيجب أن يتحرك بروتين Ch في اتجاه خارجي ، مدفوعًا بالتغير في إمكانات الغشاء ، ثم يترجم هذه الطاقة التوافقية إلى هياكل أخرى (على الأرجح مقاطع S6) تتأرجح بعيدًا عن طريق أيونات الصوديوم الواردة. تؤدي هذه الزيادة في نفاذية الصوديوم إلى إزالة الاستقطاب المفاجئ للغشاء الذي يميز المرحلة الأولية من جهد الفعل. عادة ، تفعيل ناالخامسChs عابر بسبب تعطيل، عملية بوابات أخرى بوساطة الهياكل الموجودة على الوجه السيتوبلازمي لبروتين القناة (بشكل رئيسي الرابط D3 – D4). ناالخامسلا يمكن إعادة فتح Chs حتى يتم إعادة استقطاب الغشاء ويخضعون التعافي من التعطيل. يتم تحقيق استقطاب الغشاء عن طريق التعطيل السريع لـ Naالخامسيتم زيادة Chs و عن طريق تنشيط قنوات البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي. أثناء الشفاء من التعطيل ، ناالخامسقد يخضع Chs التعطيل، الانتقال من حالة الانفتاح إلى الحالة المغلقة (14). التنشيط والتعطيل والتعافي من التعطيل يحدث في غضون بضعة أجزاء من الألف من الثانية. بالإضافة إلى هذه التحولات السريعة في البوابات ، فإن NaالخامسChs أيضًا عرضة للإغلاق من خلال عمليات تعطيل أبطأ (التعطيل البطيء) إذا ظل الغشاء مستقطبًا لفترة أطول (15). قد تساهم هذه الأحداث البطيئة في تحديد مدى توفر القنوات النشطة في ظل ظروف فسيولوجية مختلفة.

الخصائص الوظيفية لـ Naالخامسالفصل. (أ) تمثيل تخطيطي لـ Naالخامسيخضع الفصل للتحولات الرئيسية للبوابة. (ب) تسجيل الجهد المشبك ل Naالخامسنشاط الفصل ردا على إزالة الاستقطاب من الغشاء. الانحراف للأسفل للتتبع الحالي (أحمر) يتوافق مع الحركة الداخلية لـ Na +.

اضطرابات في وظيفة العضلات ناالخامسيمكن أن يؤثر Chs على قدرة العضلات الهيكلية على الانقباض أو الاسترخاء. هناك نوعان من الأعراض المميزة لغشاء العضلات (غمد الليف العضلي) ناالخامسخلل وظيفي في الفصل ، وتوتر عضلي وشلل دوري (16). يتميز Myotonia بالاسترخاء المتأخر للعضلات بعد تقلص قوي مفاجئ ويرتبط بتوليد جهد متكرر ، وهو مظهر من مظاهر فرط الاستثارة الغدية. على النقيض من ذلك ، فإن الشلل الدوري يمثل حالة عابرة من نقص الإثارة أو عدم الإثارة حيث لا يمكن توليد إمكانات العمل أو نشرها.

الشلل الدوري وتوتر العضل. يتميز الشلل الدوري بضعف عرضي أو شلل في العضلات الإرادية يحدث مع انتقال عصبي عضلي طبيعي وفي غياب مرض العصبون الحركي. المرضى الذين يعانون من الشلل الدوري العائلي موجودون عادة في مرحلة الطفولة (17). غالبًا ما ترتبط هجمات الضعف بالتغيرات في تركيز البوتاسيوم في الدم (K +) نتيجة لإعادة التوزيع المفاجئ لـ K + داخل الخلايا وخارجها. تشكل هذه الظاهرة السريرية الأساس لتصنيف الشلل الدوري على أنه نقص بوتاسيوم الدم أو فرط بوتاسيوم الدم أو عادي بوتاسيوم الدم. في باراميوتونيا الخلقية ، تتمثل الأعراض السائدة في تصلب العضلات وضعفها الناجم عن البرد (17 ، 18). يتميز عضل التوتر العضلي المتفاقم البوتاسيوم بالعضلات العضلية دون ضعف وتفاقم الأعراض بعد تناول K + (19). بشكل عام ، لا ترتبط هذه الاضطرابات بإعاقة الحثل العضلي ، على الرغم من أن الضعف المزمن قد يحدث لدى بعض الأفراد المصابين بالشلل الدوري طويل الأمد بسبب فرط بوتاسيوم الدم (20).

حددت الدراسات الفيزيولوجية الكهربية في المختبر أن كلاً من التوتر العضلي والشلل الدوري يرتبطان بخلل في توصيل غشاء الخلية العضلية للصوديوم (21) ، وتشير هذه النتائج إلى SCN4A باعتباره الجين المرشح الأكثر منطقية. أكدت دراسات الارتباط الجيني هذه الفرضية (22 - 24). يرتبط كل من الشلل الدوري بفرط بوتاسيوم الدم ، والخلقي الباراميوتوني ، والعضلات العضلية المتفاقمة بالبوتاسيوم بطفرات مغلوطة في SCN4A. هناك طفرتان سائدتان مرتبطتان بالشلل الدوري لفرط بوتاسيوم الدم (T704M و M1592V) ، وتحدثان بشكل مستقل في أقرباء غير مرتبطين (20 ، 25). يكون التنوع الأليلي أكبر في حالة تأخر التوتر العضلي الخلقي المتفاقم والبوتاسيوم (26 - 32). In addition, approximately 15% of patients with genotype-defined hypokalemic periodic paralysis carry SCN4A mutations ( 33 ). Patients with SCN4A mutations may present rarely with life-threatening myotonic reactions upon exposure to succinylcholine resembling the syndrome of malignant hyperthermia susceptibility ( 34 , 35 ). In 1 report, congenital myasthenia has been linked to SCN4A mutations ( 36 ).

Characterization of SCN4A mutations and pathophysiology. Using heterologously expressed recombinant NaالخامسChs, several laboratories have characterized the biophysical properties of many mutations associated with either periodic paralysis or various myotonic disorders. These studies demonstrated that variable defects in the rate or extent of inactivation occur in virtually all cases. Mutations associated with hyperkalemic periodic paralysis exhibit incomplete inactivation leading to a small level (1–2% of peak current) of persistent Na + current that is predicted to cause sustained muscle fiber depolarization (Figure 3) ( 37 , 38 ). Sustained depolarization will cause the majority of NaالخامسChs (mutant and wild type) to become inactivated, and this explains conduction failure and electrical inexcitability observed in skeletal muscle during an attack of periodic paralysis ( 39 , 40 ). By this mechanism, mutant NaالخامسChs exert an indirect dominant-negative effect on normal channels. In addition, some, but not all, mutations associated with hyperkalemic periodic paralysis have impaired slow inactivation ( 41 ), and this may contribute to sustaining the effect of persistent Na + current ( 42 ).

A common form of defective inactivation exhibited by mutant NaالخامسChs associated with hyperkalemic periodic paralysis, long QT syndrome, and inherited epilepsy. The defect is caused by incomplete closure of the inactivation gate (left panel) resulting in an increased level of persistent current (right panel, red trace) as compared with NaالخامسChs with normal inactivation (black trace).

SCN4A mutations in the myotonic disorders slow the rate of inactivation, speed recovery from inactivation, and slow deactivation ( 30 , 43 – 47 ). These biophysical defects are predicted to lengthen the duration of muscle action potentials ( 48 ). Prolongation of action potentials along T-tubule membranes will exaggerate the local rise in extracellular K + concentration by efflux through persistently activated potassium channels. Extracellular K + in T-tubules exerts a depolarizing effect on the resting membrane potential, increasing the probability of an aberrant afterdepolarization. A large afterdepolarization can trigger spontaneous action potentials in adjacent surface membranes, which in turn cause persistent muscle contraction and delayed relaxation, the physiological hallmarks of myotonia (Figure 4) ( 49 ).

Differences between normal and myotonic muscle action potentials. (أ) Generation of action potential spikes during electrical stimulation (horizontal blue line and square wave) of a normal muscle fiber. Contraction occurs during action potential firing, followed by muscle relaxation when stimulation ceases. (ب) Action potentials in myotonic muscle during and immediately after electrical stimulation. An afterdepolarization triggers spontaneous action potentials that fire after termination of the electrical stimulus (myotonic activity).

Treatment strategies for muscle sodium channelopathies. Pharmacological treatment for periodic paralysis with carbonic anhydrase inhibitors is often successful, but the mechanism of action is poorly understood ( 50 , 51 ). Certain local anesthetic/antiarrhythmic agents have antimyotonic activity and are sometimes useful treatments for nondystrophic myotonias ( 52 , 53 ). These drugs are effective because of their ability to interrupt rapidly conducted trains of action potentials through their use-dependent NaالخامسCh-blocking action. Mexiletine is the most commonly used antimyotonic agent, and there have been in vitro studies demonstrating its effectiveness ( 54 ), but there have been no clinical trials comparing this agent with either placebo or other treatments. A more potent NaالخامسCh blocker, flecainide, may also have utility in severe forms of myotonia that are resistant to mexiletine ( 55 ). The efficacy of flecainide for treating myotonia associated with certain SCN4A mutations may be greatest when there is a depolarizing shift of the steady-state fast inactivation curve for the mutant channel, whereas mutations that induce hyperpolarizing shifts in this curve are predicted to have greater sensitivity to mexiletine ( 56 ). Long-term treatment of myotonia with NaالخامسCh blockers is often limited by drug side effects.

In the heart, NaالخامسChs are essential for the orderly progression of action potentials from the sinoatrial node, through the atria, across the atrioventricular node, along the specialized conduction system of the ventricles (His-Purkinje system), and ultimately throughout the myocardium to stimulate rhythmic contraction. الطفرات في SCN5A, the gene encoding the principal NaالخامسCh α subunit expressed in the human heart, cause inherited susceptibility to ventricular arrhythmia (congenital long QT syndrome, idiopathic ventricular fibrillation) ( 57 – 59 ), impaired cardiac conduction ( 60 ), or both ( 61 – 65 ). SCN5A mutations may also manifest as drug-induced arrhythmias ( 66 ), sudden infant death syndrome (SIDS) ( 67 , 68 ), and other forms of arrhythmia susceptibility ( 69 ).

Inherited arrhythmia syndromes: long QT and Brugada. Congenital long QT syndrome (LQTS), an inherited condition of abnormal myocardial repolarization, is characterized clinically by an increased risk of potentially fatal ventricular arrhythmias, especially torsade de pointes ( 70 , 71 ). The syndrome is transmitted most often in families as an autosomal dominant trait (Romano-Ward syndrome) and less commonly as an autosomal recessive disease combined with congenital deafness (Jervell and Lange-Nielsen syndrome). The syndrome derives its name from the characteristic prolongation of the QT interval on surface ECGs of affected individuals, a surrogate marker of an increased ventricular action potential duration and abnormal myocardial repolarization. Approximately 10% of LQTS cases are caused by SCN5A mutations, whereas the majority of Romano-Ward subjects harbor mutations in 2 cardiac potassium channel genes (KCNQ1 و HERG) ( 72 , 73 ). Triggering factors associated with arrhythmic events are different among genetic subsets of LQTS. SCN5A mutations often produce distinct clinical features including bradycardia, and a tendency for cardiac events to occur during sleep or rest ( 74 , 75 ).

الطفرات في SCN5A have also been associated with idiopathic ventricular fibrillation, including Brugada syndrome ( 59 , 76 ) and sudden unexplained death syndrome (SUDS) ( 77 , 78 ). Individuals with Brugada syndrome have an increased risk for potentially lethal ventricular arrhythmias (polymorphic ventricular tachycardia or fibrillation) without concomitant ischemia, electrolyte abnormalities, or structural heart disease. Individuals with the disease often exhibit a characteristic ECG pattern consisting of ST elevation in the right precordial leads, apparent right bundle branch block, but normal QT intervals ( 79 ). Administration of NaالخامسCh-blocking agents (i.e., procainamide, flecainide, ajmaline) may expose this ECG pattern in latent cases ( 80 ). Inheritance is autosomal dominant with incomplete penetrance and a male predominance. A family history of unexplained sudden death is typical. SUDS is a very similar syndrome that causes sudden death, typically during sleep, in young and middle-aged males in Southeast Asian countries ( 81 – 83 ).

Disorders of cardiac conduction. الطفرات في SCN5A are also associated with heterogeneous familial disorders of cardiac conduction manifest as impaired atrioventricular conduction (heart block), slowed intramyocardial conduction velocity, or atrial inexcitability (atrial standstill) ( 60 , 62 , 84 , 85 ). The degree of impaired cardiac conduction may progress with advancing age and is generally not associated with prolongation of the QT interval or ECG changes consistent with Brugada syndrome. Heart block in these disorders is usually the result of conduction slowing in the His-Purkinje system. In most cases, inheritance of the phenotype is autosomal dominant. By contrast, atrial standstill has been reported to occur either as a recessive disorder of SCN5A (congenital sick sinus syndrome) ( 85 ) or by digenic inheritance of a heterozygous SCN5A mutation with a promoter variant in the connexin-40 gene ( 84 ).

الطفرات في SCN5A may also cause more complex phenotypes representing combinations of LQTS, Brugada syndrome, and conduction system disease. There have been documented examples of LQTS combined with Brugada syndrome ( 63 ) or congenital heart block ( 86 , 87 ), and cases of Brugada syndrome with impaired conduction ( 88 ). In 1 unique family, all 3 clinical phenotypes occur together ( 65 ). SCN5A mutations have also been discovered in families segregating impaired cardiac conduction, supraventricular arrhythmia, and dilated cardiomyopathy ( 64 , 89 ). Certain mutations may manifest different phenotypes in different families.

Characterization of SCN5A mutations and arrhythmogenesis. The clinical heterogeneity associated with SCN5A mutations is partly explained by corresponding differences in the degree and characteristics of channel dysfunction. In congenital LQTS, SCN5A mutations have a dominant gain-of-function phenotype at the molecular level. Specifically, most mutant cardiac NaالخامسChs associated with LQTS exhibit a characteristic impairment of inactivation, leading to persistent inward Na + current during prolonged membrane depolarizations (Figure 3) ( 90 – 92 ). A general slowing of inactivation may be present in mutations associated with severe LQTS ( 93 ), while some mutations alter voltage-dependence of activation and inactivation but do not have measurable non-inactivating current ( 94 ). Persistent Na + current during the cardiac action potential explains abnormal myocardial repolarization in LQTS ( 95 ). By contrast with nerve and muscle, cardiac action potentials last several hundred milliseconds because of a prolonged depolarization phase (plateau), the result of opposing inward (mainly Na + and Ca 2+ ) and outward (K + ) ionic currents. Repolarization occurs when net outward current exceeds net inward current. Non-inactivating behavior of mutant cardiac NaالخامسChs will shift this balance toward inward current and delay onset of repolarization, thus lengthening the action potential duration and the corresponding QT interval (Figure 5). Delayed repolarization predisposes to ventricular arrhythmias by exaggerating the dispersion of refractoriness throughout the myocardium and increasing the probability of early afterdepolarization, a phenomenon caused largely by reactivation of calcium channels during the action potential plateau ( 96 ). Both of these phenomena create conditions that allow electrical signals from depolarized regions of the heart to prematurely re-excite adjacent myocardium that has already repolarized, the basis for a reentrant arrhythmia. Additional proof of the role of cardiac NaالخامسCh mutations in LQTS has come from studies of mice heterozygous for a prototypic LQTS SCN5A mutation (delKPQ). These mice have spontaneous life-threatening ventricular arrhythmias and a persistent Na + current in cardiac myocytes ( 97 ). SCN5A mutations associated with SIDS also exhibit this biophysical phenotype this suggests a pathophysiological relationship with LQTS ( 67 , 68 ).

Electrophysiological basis for LQTS. (أ) Relationship of surface ECG (top) with a representative cardiac action potential (bottom). The QT interval approximates the action potential duration. Individual ionic currents responsible for different phases of the action potential are labeled. (ب) Prolongation of the QT interval and corresponding abnormal cardiac action potential (blue) resulting from persistent sodium current. أناكاليفورنيا, calcium current أناك 1, inward rectifier current أناكر, rapid component of delayed rectifier current أناKs, slow component of delayed rectifier current أنانا, sodium current أناTO, transient outward current.

The proposed cellular basis of Brugada syndrome involves a primary reduction in myocardial sodium current that exaggerates differences in action potential duration between the inner (endocardium) and outer (epicardium) layers of ventricular muscle ( 96 , 98 , 99 ). These differences exist initially because of an unequal distribution of potassium channels responsible for the transient outward current (أناTO), a repolarizing current more prominent in the epicardial layer that contributes to the characteristic spike and dome shape of the cardiac action potential. Reduced myocardial Na + current will cause disproportionate shortening of epicardial action potentials because of unopposed أناTO, leading to an exaggerated transmural voltage gradient, dispersion of repolarization, and a substrate promoting reentrant arrhythmias (Figure 6). This hypothesis has been validated using animal models and computational methods. The theory helps explain the characteristic ECG pattern observed in Brugada syndrome and the effects of NaالخامسCh-blocking agents to aggravate the phenotype.

Electrophysiological basis for Brugada syndrome. (أ) Comparison of endocardial and epicardial action potentials in normal heart. The epicardial action potential is shorter because of large transient outward current. (ب) Endocardial and epicardial action potentials in Brugada syndrome. Reduced sodium current causes disproportionate shortening of epicardial action potentials with resulting exaggeration of the transmural voltage gradient (horizontal double arrow).

Consistent with reduced sodium current as the primary pathophysiological event in Brugada syndrome, many SCN5A mutations associated with this disease cause frameshift errors, splice site defects, or premature stop codons ( 59 , 100 ) that are predicted to produce nonfunctional channels. Furthermore, some missense mutations have also been demonstrated to be nonfunctional because of either impaired protein trafficking to the cell membrane or presumed disruption of Na + conductance through the channel ( 101 – 104 ). However, other missense mutations associated with Brugada syndrome are functional but have biophysical defects predicted to reduce channel availability, such as altered voltage-dependence of activation, more rapid fast inactivation, and enhanced slow inactivation ( 105 – 107 ).

Pathophysiology of SCN5A dysfunction in cardiac conduction disorders. Defects in cardiac NaالخامسCh function due to mutations associated with disorders of cardiac conduction exhibit more complex biophysical properties ( 61 , 62 ). Mutations causing isolated conduction defects have generally been observed to cause reduced NaالخامسCh availability as a consequence of mixed gating disturbances. In the case of a Dutch family segregating a specific missense allele (G514C), the mutation causes unequal depolarizing shifts in the voltage-dependence of activation and inactivation such that a smaller number of channels are activated at typical threshold voltages ( 61 ). Computational modeling of these changes supports reduced conduction velocity, but the level of predicted NaالخامسCh loss is insufficient to cause shortened epicardial action potentials, which explains why these individuals do not manifest Brugada syndrome. Two other SCN5A mutations causing isolated conduction disturbances (G298S and D1595N) are also predicted to reduce channel availability by enhancing the tendency of channels to undergo slow inactivation in combination with a complex mix of gain- and loss-of-function defects ( 62 ). However, other alleles exhibiting complete loss of function have also been associated with isolated cardiac conduction disease ( 108 , 109 ) without the Brugada syndrome. These observations suggest that additional host factors may contribute to determining whether a mutation will manifest as arrhythmia susceptibility or impaired conduction. This idea is supported by the observation that a single SCN5A mutation causes either Brugada syndrome or isolated conduction defects in different members of a large French family ( 88 ).

Biophysical properties of mutant cardiac NaالخامسChs associated with combined phenotypes are also more complex. An in-frame insertion mutation (1795insD) has been identified in a family segregating both LQTS and Brugada syndrome ( 63 ). This mutation causes an inactivation defect resulting in persistent Na + current characteristic of most other SCN5A mutations associated with LQTS, but it also confers enhanced slow inactivation with reduced channel availability that is more characteristic of Brugada syndrome ( 63 ). The 2 biophysical abnormalities are predicted to predispose to ventricular arrhythmia at extremes of heart rate by different mechanisms ( 110 ). Whereas persistent current will prolong the QT interval to a greater degree at slow heart rates, enhanced slow inactivation predisposes myocardial cells to activity-dependent loss of NaالخامسCh availability at fast rates. In another unusual case, deletion of lysine-1500 in SCN5A was associated with the unique combination of LQTS, Brugada syndrome, and impaired conduction in the same family ( 65 ). The mutation impairs inactivation, resulting in a persistent Na + current, and reduces NaالخامسCh availability by opposing shifts in voltage-dependence of inactivation and activation.

Unlike LQTS, Brugada syndrome, and isolated cardiac conduction disease, in which affected individuals are heterozygous for single NaالخامسCh mutations, there are cases in which individuals with severe impairments in cardiac conduction have inherited mutations from both parents. Lupoglazoff et al. described a child homozygous for a missense SCN5A allele (V1777M) who exhibited LQTS with rate-dependent atrioventricular conduction block ( 86 ). In a separate report, probands from 3 families exhibited perinatal sinus bradycardia progressing to atrial standstill (congenital sick sinus syndrome) and were found to have compound heterozygosity for mutations in SCN5A ( 85 ). Compound heterozygosity in SCN5A has also been observed in 2 infants with neonatal wide complex tachycardia and a generalized cardiac conduction defect ( 111 ). In each case of compound heterozygosity, individuals inherited 1 nonfunctional or severely dysfunctional mutation from 1 parent and a second allele with mild biophysical defects from the other parent. Interestingly, the parents who were carriers of single mutations were asymptomatic, which suggests that they had subclinical disease or other host factors affording protection. These unusually severe examples of SCN5A-linked cardiac conduction disorders illustrate the clinical consequence of nearly complete loss of NaالخامسCh function. Complete absence of the murine Scn5a locus results in embryonic lethality ( 112 ), and it is likely that homozygous deletion or inactivation of human SCN5A is also not compatible with life.

Treatment strategies for cardiac sodium channelopathies. Specific therapeutic options for SCN5A-linked disorders are limited. β-Adrenergic blockers remain the first line of therapy in LQTS albeit this treatment strategy may be less efficacious in the setting of SCN5A mutations ( 113 ). Clinical and in vitro evidence suggests that mexiletine may counteract the aberrant persistent Na + current and shorten the QT interval ( 114 , 115 ) in SCN5A mutation carriers, although there are no data indicating an improvement in mortality. Mexiletine has also been demonstrated to rescue trafficking defective SCN5A mutants in vitro ( 116 ). Flecainide has also been observed to shorten QT intervals in the setting of certain SCN5A mutations ( 117 , 118 ), but some have raised concern over the safety of this therapeutic strategy ( 119 ). Class III–type antiarrhythmic agents (quinidine, sotalol) may be beneficial in Brugada syndrome ( 120 , 121 ). Device therapy (implantable defibrillator for LQTS and Brugada syndrome pacemaker for conduction disorders) is also an important treatment option.

Neuronal NaالخامسChs are critical for the generation and propagation of action potentials in the central and peripheral nervous system. Most of the 13 genes encoding NaالخامسCh α or β subunits are expressed in the brain, peripheral nerves, or both ( 1 ). In addition to their critical physiological function, neuronal NaالخامسChs serve as important pharmacological targets for anticonvulsants and local anesthetic agents ( 122 , 123 ). Their roles in genetic disorders including a variety of inherited epilepsy syndromes and a rare painful neuropathy have been revealed during the past 7 years.

Sodium channels and inherited epilepsies. Genetic defects in genes encoding 2 pore-forming α subunits (SCN1A و SCN2A) and the accessory β1 subunit (SCN1B) are responsible for a group of epilepsy syndromes with overlapping clinical characteristics but divergent clinical severity ( 124 – 129 ). Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) is usually a benignt disorder characterized by the frequent occurrence of febrile seizures in early childhood that persist beyond age 6 years, and epilepsy later in life associated with afebrile seizures with multiple clinical phenotypes (absence, myoclonic, atonic, myoclonic-astatic). Mutations in 3 neuronal NaالخامسCh genes (SCN1A, SCN1B، و SCN2A) and a GABA receptor subunit (GABRG2) may independently cause GEFS+ or very similar disorders ( 130 , 131 ). الطفرات في SCN2A have also been associated with benign familial neonatal-infantile seizures (BFNIS), a seizure disorder of infancy that remits by age 12 months with no long-term neurological sequelae ( 129 , 132 ). Interestingly, despite expression of SCN1A و SCN1B in the heart ( 9 ), there are no apparent cardiac manifestations associated with these disorders.

By contrast, severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI) and related syndromes have severe neurological sequelae. The diagnosis of SMEI is based on several clinical features, including (a) appearance of seizures, typically generalized tonic-clonic, during the first year of life, (b) impaired psychomotor development following onset of seizures, (c) occurrence of myoclonic seizures, (d) ataxia, and (e) poor response to antiepileptic drugs ( 133 ). Two designations, borderline SMEI (SMEB) ( 133 , 134 ) and intractable childhood epilepsy with frequent generalized tonic-clonic seizures (ICEGTC) ( 128 ), have been assigned to patients with a condition resembling SMEI but in whom myoclonic seizures are absent and less severe psychomotor impairment is evident. SCN1A mutations have been identified in probands affected by all of these conditions.

More than 100 SCN1A mutations have been identified, with missense mutations being most common in GEFS+ ( 125 , 135 – 139 ) and more deleterious alleles (nonsense, frameshift) representing the majority of SMEI mutations ( 126 , 140 , 141 ). Only missense mutations in SCN1A have been reported for patients diagnosed with either ICEGTC or SMEB. There are rare reports of families segregating both GEFS+ and either SMEI or ICEGTC ( 128 ). The overlapping phenotypes and molecular genetic etiologies among the SCN1A-linked epilepsies suggest that they represent a continuum of clinical disorders ( 142 ).

Sodium channel dysfunction and epileptogenesis. The first human NaالخامسCh mutation associated with an inherited epilepsy (GEFS+) was discovered in SCN1B encoding the β1 accessory subunit ( 124 ). However, mutations in this gene have very rarely been associated with inherited epilepsy. Only 2 SCN1B mutations have been described to date, including a missense allele (C121W) and a 5–amino acid deletion (del70–74) ( 124 , 143 ). Both mutations occur in an extracellular Ig-fold domain of the β1 subunit that is important for functional modulation of NaالخامسCh α subunits ( 144 , 145 ) and mediates protein-protein interactions critical for NaالخامسCh subcellular localization in neurons ( 146 ). The C121W mutation disrupts a conserved disulfide bridge in this domain, and functional expression studies demonstrated a failure of the mutant to normally modulate the functional properties of recombinant brain NaالخامسChs ( 124 , 147 ). These findings and the observed seizure disorder in mice with targeted deletion of murine β1 subunit indicate that SCN1B loss of function explains the epilepsy phenotype ( 148 ). Functional characterization of the SCN1B deletion allele has not been reported.

Expression studies of α subunit mutations have demonstrated a wide range of functional disturbances. Early findings indicated that SCN1A mutations causing GEFS+ promote a gain of function, while mutations associated with SMEI are predicted to disable channel function. Two studies have demonstrated that increased persistent Na + current is caused by several GEFS+ mutations ( 149 , 150 ). This behavior is reminiscent of the channel dysfunction associated with 2 other human sodium channelopathies discussed above, hyperkalemic periodic paralysis and LQTS (Figure 3). Non-inactivating Na + current may facilitate neuronal hyperexcitability by reducing the threshold for action potential firing. However, not all GEFS+ mutations exhibit increased persistent current. For example, a shift in the voltage-dependence of inactivation to more depolarized potentials has been observed for 2 other GEFS+ mutations (T875M and D1866Y). This functional change is predicted to increase channel availability at voltages near the resting membrane potential and is sufficient to enhance excitability in a simple computational model of a neuronal action potential ( 150 ). This may be an oversimplification, as T875M also exhibits enhanced slow inactivation, which is predicted to decrease channel availability. For D1866Y, the changed voltage-dependence of inactivation was attributed to decreased modulation by the β1 subunit, a novel epilepsy-associated mechanism. Other GEFS+ mutations have been described that are nonfunctional (V1353L, A1685V) or exhibit depolarizing shifts in voltage-dependence of activation (I1656M, R1657C) predicted to reduce channel activity ( 151 ). These findings indicate that more than 1 biophysical mechanism accounts for seizure susceptibility in GEFS+.

عظم SCN1A mutations associated with SMEI are predicted to produce nonfunctional channels by introducing premature termination or frameshifts into the coding sequence. This observation led to the notion that SMEI stems from SCN1A haploinsufficiency. Consistent with this idea was the finding that some missense mutations associated with SMEI are nonfunctional ( 151 , 152 ). However, a simple dichotomy of gain versus loss of function to explain clinical differences between GEFS+ and SMEI is not consistent with recent observations. As mentioned above, some GEFS+ mutations exhibit loss-of-function characteristics. More recently, 2 SMEI missense alleles (R1648C and F1661S) were demonstrated to encode functional channels that exhibit a mixed pattern of biophysical defects consistent with either gain (persistent Na + current) or loss (reduced channel density, altered voltage-dependence of activation and inactivation) of function ( 152 ). The precise cellular mechanism by which this constellation of biophysical disturbances leads to epilepsy is uncertain and motivates further experiments in animal models to help determine the impact of NaالخامسCh mutations.

SCN9A and painful inherited neuropathy. Mutations in another neuronal NaالخامسCh gene, SCN9A, encoding an α subunit isoform expressed in sensory and sympathetic neurons, have been discovered in patients with familial primary erythermalgia, a rare autosomal dominant disorder characterized by recurrent episodes of severe pain, redness, and warmth in the distal extremities. Two missense SCN9A mutations were recently identified in Chinese patients ( 153 ). Both mutations cause a hyperpolarizing shift in the voltage-dependence of channel activation and slow the rate of deactivation ( 154 ). This combination of biophysical defects is predicted to confer hyperexcitability on peripheral sensory and sympathetic neurons, accounting for the episodic pain and vasomotor symptoms characteristic of the disease. Consistent with overactive NaالخامسChs are anecdotal reports of improved symptoms during treatment with local anesthetic agents (i.e., lidocaine, bupivacaine) or mexiletine ( 155 – 157 ).

ناالخامسChs are important from many perspectives. Their recognized importance in the physiology and pharmacology of nerve, muscle, and heart is now further emphasized by their role in inherited disorders affecting these tissues. The sodium channelopathies provide outstanding illustrations of the delicate balances that maintain normal operation of critical physiological events such as muscle contraction and conduction of electrical signals.

Despite the extensive array of disorders listed in Table 1, it is likely that other inherited or pharmacogenetic disorders are caused by mutations or polymorphisms in NaالخامسCh genes. Only 6 of the 13 known genes encoding NaالخامسCh subunits have been linked to human disease. However, spontaneous or engineered disruption of 2 other genes (Scn8a و Scn2b) causes neurological phenotypes in mice ( 158 – 160 ), suggesting that other human sodium channelopathies might exist. Establishing new genotype-phenotype relationships, exploring pathophysiology, and developing new treatment strategies remain exciting challenges for the future.

The author is supported by grants from the NIH (NS32387 and HL68880) and is the recipient of a Javits Neuroscience Award from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

Nonstandard abbreviations used: GEFS+, generalized epilepsy with febrile seizures plus ICEGTC, intractable childhood epilepsy with frequent generalized tonic-clonic seizures LQTS, long QT syndrome NaالخامسCh, voltage-gated sodium channel SIDS, sudden infant death syndrome SMEB, borderline severe myoclonic epilepsy of infancy SMEI, severe myoclonic epilepsy of infancy SUDS, sudden unexplained death syndrome.

تضارب المصالح: The author has declared that no conflict of interest exists.


Control of excitability can occur at the genomic level by the regulation of transcription of channel genes. The expression of Na + channels is developmentally regulated and tissue restricted. Patterns of electrical activity can also feed back upon and influence transcription: for example, seizures alter Na + channel gene expression in the brain. Denervation induces the expression of the cardiac isoform of the channel in skeletal muscle, while transiently suppressing expression of the mature skeletal muscle isoform ( Kallen, Sheng, Yang, Chen, Rogart & Barchi, 1990 Yang, Sladky, Kallen & Barchi, 1991 ). Chronic exposure to antiarrhythmic drugs which block Na + channels can increase the steady-state levels of Na + channel mRNA, in a manner that would tend to counteract the effects of channel blockade ( Duff, Offord, West & Catterall, 1992 ).

The mechanisms controlling Na + channel gene expression are only just beginning to be understood. Expression of the brain type II Na + channel is restricted to neurons by a transcription silencer known as REST ( Chong وآخرون. 1995 Eggen & Mandel, 1997 Tapia-Ramirez, Eggen, Peral-Rubio, Toledo-Aral & Mandel, 1997 ). REST is a transcription factor with C2H2 zinc finger motifs homologous to the ذبابة الفاكهة repressor Krüppel that binds to a specific silencer element (RE-1) in the promoter of the brain II channel. REST is found in most tissues its absence in neurons is what permits expression of the brain II isoform.


The Absolute Refractory Period:

Just after the neuron has generated an action potential, it cannot generate another one. Many sodium channels are inactive and will not open, no matter what voltage is applied to the membrane. Most potassium channels are open. This period is called the absolute refractory period. The neuron cannot generate an action potential because sodium cannot move in through inactive channels and because potassium continues to move out through open voltage-gated channels. A neuron cannot generate an action potential during the absolute refractory period.


Summary of Process

Nerve impulses consist of action potentials fired in neurons. Understanding the process of firing and recovering from an action potential is necessary to understanding nerve signaling. This summary divides the action potential into stages, found below. Follow the links below to the Glossary for questions about unknown terms.

Before the action potential:

  • The neuron receives signals via its dendrites.
  • Signals that fail to raise the potential to the threshold potential cause no change.

The start of the action potential:

  • An incoming signal reaches threshold and opens the first set of voltage-gated sodium channels.
  • Positively-charged sodium pours into the cell, causing depolarization.

(“Voltage-gated channels,” 2016)

  • Depolarization in the first region causes the second set of sodium-channels to be depolarized to threshold.

The end of the action potential:

  • The action potential reaches the axon terminal.
  • This signals neurotransmitter to be launched into the synaptic cleft.
  • The neurotransmitter diffuses across the gap to bind to receptor proteins on the next cell.

Recovering from the action potential:

  • Once the neuron depolarizes to about +30 mV, the cell begins repolarization.
  • Sodium channels close and potassium channels open.
  • Positively-charged potassium leaves the cell, causing the potential to decrease.
  • Sodium channels are inactivated during repolarization so an action potential can’t re-fire.
  • The potassium exiting the cell will drive the membrane potential down to about -80 mV.

Returning to resting membrane potential:

  • Sodium channels can now be reopened, but it is more difficult.
  • A new signal must overcome the potential from threshold to resting plus the additional hyperpolarized potential.
    and natural diffusion bring the cell back to resting potential.

From the resting membrane potential, this process may repeat as the neuron receives new stimuli. To learn more about the process of beginning and transmitting a signal along a neuron, there is a video on the next tab and the Glossary of Terms contains more thorough definitions of the individual components described here. To test your knowledge of the nerve impulse, go to the Quiz tab.


شاهد الفيديو: حالة العصبون بعد وصول منبه مناسب إزالة الإستقطاب-إعادة الإستقطاب-توجيهي علمي زراعي اقتصاد منزلي (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Lind

    أوصيك بزيارة الموقع ، حيث يوجد الكثير من المقالات حول هذه المسألة.

  2. Landmari

    آسف لمقاطعتك ، لكني بحاجة إلى مزيد من المعلومات.

  3. Eorlland

    انت على حق تماما. في هذا الشيء فكرة ممتازة ، فإنه يتفق معك.



اكتب رسالة