معلومة

9.3 ب: تشوير الخلايا والتعبير الجيني - علم الأحياء

9.3 ب: تشوير الخلايا والتعبير الجيني - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

التعبير الجيني ، وهو أمر حيوي لكي تعمل الخلايا بشكل صحيح ، هو عملية تشغيل الجين لإنتاج الحمض النووي الريبي والبروتين.

أهداف التعلم

  • صف تنظيم التعبير الجيني

النقاط الرئيسية

  • تتحكم كل خلية في وقت وكيفية التعبير عن جيناتها.
  • تؤدي الأعطال في التحكم في التعبير الجيني إلى الإضرار بالخلية ويمكن أن تؤدي إلى الإصابة بالعديد من الأمراض ، مثل السرطان.
  • في الخلايا بدائية النواة ، يكون التحكم في التعبير الجيني في الغالب على مستوى النسخ.
  • في الخلايا حقيقية النواة ، يكون التحكم في التعبير الجيني على المستويات اللاجينية والنسخية وما بعد النسخ والترجمة وما بعد الترجمة.

الشروط الاساسية

  • ترجمة: عملية تحدث في الريبوسوم حيث يوجه خيط من الرنا المرسال (mRNA) تجميع سلسلة من الأحماض الأمينية لصنع بروتين
  • التعبير الجيني: نسخ وترجمة الجين إلى مرسال RNA وبالتالي إلى بروتين
  • النسخ: تخليق الحمض النووي الريبي تحت إشراف الحمض النووي

التعبير الجيني

لكي تعمل الخلية بشكل صحيح ، يجب تصنيع البروتينات الضرورية في الوقت المناسب. تتحكم جميع الخلايا في توليف البروتينات أو تنظمها من المعلومات المشفرة في حمضها النووي. تسمى عملية تشغيل الجين لإنتاج RNA والبروتين التعبير الجيني.

سواء في كائن وحيد الخلية بسيط أو كائن معقد متعدد الخلايا ، تتحكم كل خلية في وقت وكيفية التعبير عن جيناتها. ولكي يحدث هذا ، يجب أن تكون هناك آلية للتحكم في وقت التعبير عن الجين لتكوين الحمض النووي الريبي والبروتين ؛ كم من البروتين مصنوع ؛ وعندما يحين وقت التوقف عن صنع هذا البروتين لأنه لم تعد هناك حاجة إليه. تنظيم التعبير الجيني يحافظ على الطاقة والفضاء. يتطلب الأمر قدرًا كبيرًا من الطاقة للكائن الحي للتعبير عن كل جين في جميع الأوقات ، لذلك من الأفضل استخدام الطاقة لتشغيل الجينات فقط عندما تكون مطلوبة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التعبير عن مجموعة فرعية فقط من الجينات في كل خلية يوفر مساحة لأنه يجب فك الحمض النووي من هيكله الملفوف بإحكام لنسخ وترجمة الحمض النووي. يجب أن تكون الخلايا هائلة إذا تم التعبير عن كل بروتين في كل خلية طوال الوقت. إن التحكم في التعبير الجيني معقد للغاية. تؤدي الأعطال في هذه العملية إلى الإضرار بالخلية ويمكن أن تؤدي إلى الإصابة بالعديد من الأمراض ، بما في ذلك السرطان.

بدائية النواة مقابل التعبير الجيني حقيقي النواة

لفهم كيفية تنظيم التعبير الجيني ، يجب علينا أولاً أن نفهم كيف يرمز الجين لبروتين وظيفي في الخلية. تحدث العملية في كل من الخلايا بدائية النواة وخلايا حقيقية النواة ، ولكن بطريقة مختلفة قليلاً. الكائنات بدائية النواة هي كائنات وحيدة الخلية تفتقر إلى نواة الخلية. يطفو الحمض النووي الخاص بهم بحرية في سيتوبلازم الخلية. لتجميع البروتين ، تحدث عمليتا النسخ والترجمة في وقت واحد تقريبًا. عندما لا تكون هناك حاجة للبروتين الناتج ، يتوقف النسخ. نتيجة لذلك ، فإن الطريقة الأساسية للتحكم في نوع البروتين وكمية كل بروتين يتم التعبير عنها في خلية بدائية النواة هي تنظيم نسخ الحمض النووي. تحدث جميع الخطوات اللاحقة تلقائيًا. عندما يتطلب الأمر المزيد من البروتين ، يحدث المزيد من النسخ. لذلك ، في الخلايا بدائية النواة ، يكون التحكم في التعبير الجيني في الغالب على مستوى النسخ.

على النقيض من ذلك ، تحتوي الخلايا حقيقية النواة على عضيات داخل الخلايا تزيد من تعقيدها. في الخلايا حقيقية النواة ، يتم احتواء الحمض النووي داخل نواة الخلية حيث يتم نسخه إلى الحمض النووي الريبي. ثم يتم نقل الحمض النووي الريبي المركب حديثًا من النواة إلى السيتوبلازم حيث تقوم الريبوسومات بترجمة الحمض النووي الريبي إلى بروتين. يتم فصل عمليات النسخ والترجمة ماديًا بواسطة الغشاء النووي: يحدث النسخ داخل النواة فقط ، ولا تحدث الترجمة إلا خارج النواة في السيتوبلازم. يمكن أن يحدث تنظيم التعبير الجيني في جميع مراحل العملية. قد يحدث التنظيم عندما يكون الحمض النووي غير ملفوف ويتم فكه من النيوكليوسومات لربط عوامل النسخ (المستوى اللاجيني) ؛ عندما يتم نسخ الحمض النووي الريبي (مستوى النسخ) ؛ عندما تتم معالجة الحمض النووي الريبي وتصديره إلى السيتوبلازم بعد نسخه (مستوى ما بعد النسخ) ؛ عندما يتم ترجمة الحمض النووي الريبي إلى بروتين (مستوى متعدية) ؛ أو بعد صنع البروتين (مستوى ما بعد الترجمة).


استخدام الجينات ‐ التلاعب بالفئران في دراسة إرثروبويتين التعبير الجيني

تم تصنيف التنظيم النسخي للجينات الحيوانية إلى فئتين رئيسيتين: الأنسجة الخاصة بالأنسجة والحث على الإجهاد. يلعب الإريثروبويتين (EPO) ، وهو عامل نمو للكريات الحمر ، دورًا رئيسيًا في تنظيم إنتاج خلايا الدم الحمراء. استجابة لضغوط نقص الأكسجة و / أو فقر الدم ، إبو يحدث التعبير الجيني بشكل ملحوظ في الكلى والكبد وبالتالي ، فإن إبو تم استخدام الجين كنموذج لتوضيح التعبير الجيني المحرض على الإجهاد في الحيوانات. تم تحديد منظم النسخ الرئيسي لاستجابة نقص الأكسجة ، وهو عامل النسخ المحرض لنقص الأكسجة (HIF) ، واستنساخه من خلال الدراسات التي أجريت على إبو الجين. أثبتت خطوط الماوس المعدلة وراثيًا المطورة حديثًا أنها وسيلة قوية لاستكشاف الآليات التنظيمية بالإضافة إلى الأهمية الفسيولوجية للتعبير المحرض على الأنسجة ونقص الأكسجة إبو الجين. في هذا الفصل ، تم تقديم العديد من خطوط الماوس المعدلة وراثيًا المتعلقة بـ EPO ومستقبل EPO ، مع التركيز على فحص في الجسم الحي نشاط EPO ، وظيفة EPO في الأنسجة غير المكونة للدم ، الخلايا المنتجة لـ EPO في الكلى ، و رابطة الدول المستقلة‐ عمل العناصر التنظيمية ل إبو التعبير الجيني. هؤلاء في الجسم الحي دراسات إبو سمح الجين لفهم أعمق لتنظيم النسخ الذي يعمل بطريقة خاصة بالأنسجة وبطريقة محفزة للإجهاد.


مثال على عامل أوتوكرين هو السيتوكين انترلوكين -1 في حيدات. عندما يتم إنتاج إنترلوكين 1 استجابةً لمحفزات خارجية ، فإنه يمكن أن يرتبط بمستقبلات سطح الخلية في نفس الخلية التي أنتجته. [ بحاجة لمصدر ]

مثال آخر يحدث في الخلايا الليمفاوية للخلايا التائية المنشطة ، أي عندما يتم تحفيز الخلية التائية على النضج عن طريق الارتباط بالببتيد: مجمع MHC على خلية تقديم مستضد محترفة وبواسطة إشارة التكلفة B7: CD28. عند التنشيط ، يتم استبدال مستقبلات IL-2 "منخفضة التقارب" بمستقبلات IL-2 "عالية التقارب" تتكون من سلاسل α و β و. تقوم الخلية بعد ذلك بإطلاق IL-2 ، الذي يرتبط بمستقبلات IL-2 الجديدة الخاصة بها ، مما يتسبب في تحفيز ذاتي وفي النهاية تجمُّع وحيدة النسيلة من الخلايا التائية. يمكن أن تستمر هذه الخلايا التائية في أداء وظائف المستجيب مثل تنشيط البلاعم ، وتنشيط الخلايا البائية ، والسمية الخلوية بوساطة الخلايا. [ بحاجة لمصدر ]

تطور الورم عملية معقدة تتطلب انقسام الخلايا ونموها وبقائها على قيد الحياة. أحد الأساليب التي تستخدمها الأورام لتنظيم النمو والبقاء على قيد الحياة هو إنتاج عوامل النمو والبقاء بواسطة الغدد الصماء. تلعب إشارات الأوتوكرين أدوارًا مهمة في تنشيط السرطان وأيضًا في توفير إشارات نمو مستدامة ذاتيًا للأورام. [ بحاجة لمصدر ]

في مسار Wnt ، قم بتحرير

عادةً ما يؤدي مسار إشارات Wnt إلى استقرار β-catenin من خلال تعطيل مركب بروتيني يحتوي على مثبطات الورم APC و Axin. عادة ما يؤدي مجمع التدمير هذا إلى عملية فسفرة البيتا كاتينين ، مما يؤدي إلى تدهورها. تم ربط إلغاء تنظيم مسار إشارات Wnt المستبد عبر الطفرات في APC و Axin بتنشيط أنواع مختلفة من السرطان البشري. [2] [3] تؤدي التغييرات الجينية التي تؤدي إلى إلغاء تنظيم مسار Wnt الذاتي إلى التعامل مع مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) ومسارات أخرى ، مما يساهم بدوره في تكاثر الخلايا السرطانية. في سرطان القولون والمستقيم ، على سبيل المثال ، تعمل الطفرات في APC أو axin أو β-catenin على تعزيز استقرار β-catenin ونسخ الجينات التي تشفر البروتينات المرتبطة بالسرطان. علاوة على ذلك ، في سرطان الثدي البشري ، يؤدي التداخل مع مسار إشارات Wnt غير المنظم إلى تقليل انتشار السرطان وبقائه على قيد الحياة. تشير هذه النتائج إلى أن التداخل مع إشارات Wnt على مستوى مستقبلات يجند قد يحسن فعالية علاجات السرطان. [3]

IL-6 تحرير

Interleukin 6 (اختصار: IL-6) هو سيتوكين مهم للعديد من جوانب البيولوجيا الخلوية بما في ذلك الاستجابات المناعية ، وبقاء الخلية ، وموت الخلايا المبرمج ، وكذلك التكاثر. [4] وقد أوضحت العديد من الدراسات أهمية إشارات الأوتوكرين IL-6 في سرطان الرئة والثدي. على سبيل المثال ، وجدت إحدى المجموعات ارتباطًا إيجابيًا بين التيروزين الفسفوري المنشط باستمرار STAT3 (pSTAT3) ، الموجود في 50٪ من الأورام الغدية في الرئة ، و IL-6. كشف المزيد من التحقيقات أن EGFR المتحولة يمكن أن تنشط مسار STAT3 السرطاني عبر إشارات IL-6 autocrine المنتظمة. [5]

وبالمثل ، يحدث فرط إفراز HER2 في ما يقرب من ربع حالات سرطان الثدي ويرتبط بسوء التشخيص. كشفت الأبحاث الحديثة أن إفراز IL-6 الناجم عن فرط التعبير HER2 قد أدى إلى تنشيط STAT3 وتغيير التعبير الجيني ، مما أدى إلى حلقة أوتوكرين من تعبير IL-6 / STAT3. اعتمد كل من نماذج الفئران والبشر في الجسم الحي لسرطان الثدي المفرط في التعبير HER2 بشكل حاسم على مسار إشارات HER2 – IL-6 – STAT3. [6] ووجدت مجموعة أخرى أن ارتفاع مستويات المصل من IL-6 يرتبط بضعف النتائج في أورام سرطان الثدي. أظهر بحثهم أن إشارات الإنترلوكين 6 المستبدة تسببت في ظهور سمات خبيثة في Notch-3 معبرة عن mammospheres. [7]

IL-7 تحرير

توضح دراسة كيف يمكن أن يكون إنتاج الأوتوكرين لـ IL-7 سيتوكين بوساطة سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية (T-ALL) متورطًا في التطور السرطاني لـ T-ALL وتقديم رؤى جديدة حول انتشار T-ALL. [8]

تحرير VEGF

عامل آخر يشارك في إشارات سرطان الأوتوكرين هو عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). VEGF ، الذي تنتجه الخلايا السرطانية ، يعمل من خلال إشارات paracrine على الخلايا البطانية ومن خلال إشارات autocrine على خلايا السرطان. [9] تُظهر الأدلة أن عامل النمو البطاني الوريدي المستبد متورط في جانبين رئيسيين من السرطانات الغازية: البقاء والهجرة. علاوة على ذلك ، فقد تبين أن تطور الورم يختار الخلايا المعتمدة على VEGF ، مما يتحدى الاعتقاد بأن دور VEGF في السرطان يقتصر على تكوين الأوعية. بدلاً من ذلك ، يشير هذا البحث إلى أن العلاجات المستهدفة لمستقبلات VEGF قد تضعف بقاء السرطان وغزوها وكذلك تكوّن الأوعية. [9] [10]

الترويج للورم الخبيث تحرير

يعد الورم الخبيث سببًا رئيسيًا لوفيات السرطان ، ولا توجد استراتيجيات لمنع أو وقف الغزو. أظهرت إحدى الدراسات أن إشارات PDGFR الأوتوقراطية تلعب دورًا أساسيًا في صيانة الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT) في المختبر ، والتي من المعروف أنها ترتبط جيدًا بالورم الخبيث في الجسم الحي. أظهر المؤلفون أن الإمكانات النقيلية للخلايا الظهارية الثديية المنشأ تتطلب حلقة إشارات PDGF / PDGFR مستبد ، وأن تعاون إشارات PDGFR المستبد مع الأورام كان مطلوبًا للبقاء على قيد الحياة خلال EMT. تساهم إشارات PDGFR الأوتوكينية أيضًا في الحفاظ على EMT ، ربما من خلال تنشيط STAT1 والمسارات المميزة الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط التعبير عن PDGFRα و- بالسلوك الغازي في سرطان الثدي البشري. [11] يشير هذا إلى المسارات العديدة التي يمكن من خلالها لإشارات الأوتوكرين تنظيم العمليات النقيلية في الورم.

تطوير الأهداف العلاجية تحرير

كشفت المعرفة المتزايدة وراء آلية إشارات الأوتوكرين في تطور السرطان عن طرق جديدة للعلاج العلاجي. على سبيل المثال ، يمكن أن توفر إشارات Wnt المستبد هدفًا جديدًا للتدخل العلاجي عن طريق مضادات Wnt أو الجزيئات الأخرى التي تتداخل مع تفاعلات مستقبلات ligand لمسار Wnt. [2] [3] بالإضافة إلى ذلك ، يشير إنتاج VEGF-A وتنشيط VEGFR-2 على سطح خلايا سرطان الثدي إلى وجود حلقة إشارة أوتوكرين مميزة تمكن خلايا سرطان الثدي من تعزيز نموها وبقائها على قيد الحياة عن طريق الفسفرة والتنشيط من VEGFR-2. حلقة الأوتوكرين هذه هي مثال آخر على الهدف العلاجي الجذاب. [9]

في HER2 المفرط في التعبير عن سرطانات الثدي ، يمكن استهداف علاقة إشارات HER2 – IL-6 – STAT3 لتطوير استراتيجيات علاجية جديدة. [6] مثبطات HER2 كيناز ، مثل lapatinib ، أثبتت أيضًا فعالية إكلينيكية في HER2 المفرط في التعبير عن سرطانات الثدي عن طريق تعطيل حلقة أوتوكرين بوساطة neuregulin-1 (NRG1). [12]

في حالة إشارات PDGFR ، فإن الإفراط في التعبير عن PDGFR السلبي السائد أو تطبيق عقار السرطان STI571 هما نهجان يتم استكشافهما للتدخل العلاجي مع ورم خبيث في الفئران. [11]

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تطوير عقاقير تنشط إشارات الأوتوكرين في الخلايا السرطانية التي لا تحدث لولا ذلك. على سبيل المثال ، ثبت أن مقلد جزيء صغير من Smac / Diablo يقاوم تثبيط موت الخلايا المبرمج يعزز موت الخلايا المبرمج الذي تسببه أدوية العلاج الكيميائي من خلال عامل نخر الورم ألفا (TNFα) الذي يفرز تلقائيًا. استجابةً لإشارات TNFα الأوتوقراطية ، يعزز مقلد Smac تكوين مركب منشط لـ RIPK1 يعتمد على caspase-8 ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. [13]

دور في مقاومة الأدوية

أفادت الدراسات الحديثة عن قدرة الخلايا السرطانية المقاومة للأدوية على الحصول على إشارات ميتوجينية من حلقات أوتوكرين مهملة سابقًا ، مما يتسبب في تكرار الورم.

على سبيل المثال ، على الرغم من التعبير الواسع النطاق عن مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFRs) وروابط عائلة EGF في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) ، أظهرت مثبطات التيروزين كيناز الخاصة بـ EGFR مثل gefitinib نجاحًا علاجيًا محدودًا. يُقترح أن تكون هذه المقاومة لأن مسارات إشارات نمو الأوتوكرين المتميزة عن EGFR نشطة في خلايا NSCLC. كشف التنميط عن التعبير الجيني عن انتشار عوامل نمو محددة للأرومة الليفية (FGFs) ومستقبلات FGF في خطوط خلايا NSCLC ، ووجد أن FGF2 و FGF9 ومستقبلاتها تشمل حلقة عامل نمو أوتوكرينية نشطة في مجموعة فرعية من خطوط الخلايا NSCLC المقاومة للجيفيتينيب . [14]

في سرطان الثدي ، يعد اكتساب مقاومة عقار تاموكسيفين مشكلة علاجية رئيسية أخرى. لقد ثبت أن الفسفرة في تعبير STAT3 و RANTES تزداد استجابةً لتاموكسيفين في خلايا سرطان الثدي البشرية. في دراسة حديثة ، أظهرت إحدى المجموعات أن STAT3 و RANTES يساهمان في الحفاظ على مقاومة الأدوية من خلال تنظيم الإشارات المضادة للاستماتة وتثبيط انقسام كاسباس. تشير آليات إشارات الأوتوكرين STAT3-RANTES هذه إلى استراتيجية جديدة لإدارة المرضى الذين يعانون من أورام مقاومة لعقار تاموكسيفين. [15]


3B ، محسس ضوئي جديد ، يمنع تحلل الجلوكوز والالتهاب عبر miR-155-5p ويكسر حلقة ردود الفعل JAK / STAT3 / SOCS1 في خلايا سرطان الثدي البشرية

بالمقارنة مع الخلايا الطبيعية ، تنتج معظم الخلايا السرطانية ATP عن طريق تحلل السكر في ظل الظروف الهوائية بدلاً من دورة حمض الكربوكسيل (TCA). تهدف هذه الدراسة إلى تحديد ما إذا كان 3B ، وهو محسس ضوئي جديد ، يمكن أن يمنع تحلل السكر والالتهاب في خلايا سرطان الثدي. لقد أظهرنا أن 3B لديه القدرة على كبح استهلاك الجلوكوز وكذلك إنتاج نازعة هيدروجين اللاكتات واللاكتات ATP. لم يثبط 3B-PDT التعبير عن IL-1β و IL-6 فحسب ، بل أثر أيضًا على المسار الالتهابي JAK-STAT3 في المختبر. أظهرت الدراسة الحالية أن 3B تميزت بتأثير مثبط كبير على التعبير عن microRNA-155-5p وقد يكون SOCS1 بمثابة جين مستهدف. كشفت الدراسات التي أجريت في الجسم الحي أن مادة 3B تثبط نمو الورم ولم تظهر أي آثار جانبية تقريبًا. لذلك ، من خلال التأثير المضاد للجلوكوز وانكسار حلقة التغذية الراجعة JAK / STAT3 / SOCS1 عبر miR-155-5p ، قد يكون 3B بمثابة عامل علاجي محتمل ضد سرطان الثدي.


تتطور مثيلة الحمض النووي وعلامات التعبير الجيني لابيضاض الدم الليمفاوي المزمن للخلايا البائية في عينات الدم قبل التشخيص قبل التشخيص بأكثر من 10 سنوات

خلفية: ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن للخلايا البائية (CLL) هو نوع شائع من سرطان الدم لدى البالغين. غالبًا ما يتبع مسارًا بطيئًا ويسبقه كثرة الخلايا اللمفاوية أحادية النسيلة B ، وهي حالة بدون أعراض ، ولكن ليس معروفًا ما الذي يجعل الأشخاص الذين يعانون من هذه الحالة يتقدمون إلى CLL. ومن ثم فإن اكتشاف علامات ما قبل التشخيص لديه القدرة على تحسين تحديد الأشخاص الذين يحتمل أن يصابوا بـ CLL وقد يوفر أيضًا نظرة ثاقبة حول التسبب في المرض ذي الصلة السريرية المحتملة.

نتائج: استخدمنا معاطف مصفرة للدم المحيطي لـ 347 شخصًا يتمتعون بصحة جيدة على ما يبدو ، تم تشخيص 28 منهم بـ CLL 2.0-15.7 سنة بعد التسجيل ، لاشتقاق مثيلة الحمض النووي على نطاق الجينوم لأول مرة ، وكذلك تعبير الجين و miRNA ، ملفات التعريف المرتبطة بـ خطر المرض في المستقبل. بعد التعديل لتكوين خلايا الدم البيضاء ، حددنا 722 موقعًا ميثيلًا تفاضليًا CpG و 15 جينًا معبرًا تفاضليًا (تصحيح Bonferroni p & lt 0.05) بالإضافة إلى 2 miRNAs (FDR & lt 0.05) والتي ارتبطت بخطر CLL في المستقبل. وقد لوحظت غالبية هذه الإشارات أيضًا في CLL السريري ، مما يشير إلى وجود خلايا تشبه CLL في الدم قبل التشخيص. أظهرت حالات CLL المستقبلية التي ، عند التسجيل ، نسبة منخفضة نسبيًا من خلايا B (& lt10 ٪) ، وبالتالي كانت أقل عرضة للمعاناة من CLL غير المشخص أو حالة السلائف ، أظهرت ملامح تتضمن أعدادًا أقل من الإشارات التفاضلية نفسها بكثافة ، بعد ضبط محتوى الخلية B ، يكون بشكل عام أصغر من تلك التي لوحظت في المجموعة الكاملة من الحالات. تم الحصول على صورة مماثلة عندما تمت مقارنة الملامح التفاضلية للحالات ذات الفترة الزمنية للتشخيص التي تزيد عن متوسط ​​الفترة الإجمالية البالغة 7.4 سنوات مع تلك ذات الفترة الزمنية القصيرة للمرض. تشمل الجينات الميثيلية التفاضلية ذات الأهمية الوظيفية الرئيسية العديد من الجينات التي تشفر لعوامل النسخ ، وخاصة أعضاء عائلة homobox ، بينما تشمل الجينات المعبر عنها تفاضليًا ، من بين أمور أخرى ، جينات متعددة مرتبطة بإشارات WNT بالإضافة إلى miRNAs miR-150-5p و miR -155-5 ص.

الاستنتاجات: توضح النتائج التي توصلنا إليها وجود خلايا شبيهة بـ CLL في الدم قبل التشخيص لمرضى CLL في المستقبل ، أكثر من 10 سنوات قبل التشخيص ، والتي تتطور مع تقدم المرض قبل الإكلينيكي ، وتشير إلى التغيرات الجزيئية المبكرة ذات الإمكانات المسببة للأمراض.

الكلمات الدالة: المؤشرات الحيوية للمخاطر علم الوبائيات الجزيئي الوبائيات الجزيئية الفوج المستقبلي Transcriptomics miRNA.

بيان تضارب المصالح

موافقة الأخلاق والموافقة على المشاركة

تمت الموافقة على مشروع EnviroGenomarkers والدراسات المرتبطة به والبروتوكولات التجريبية من قبل مجلس المراجعة الأخلاقية الإقليمي لقسم أوميو للبحوث الطبية ، للفوج السويدي ، ولجنة فلورنسا الصحية المحلية الأخلاقية ، للفوج الإيطالي. جميع المشاركين أعطى موافقة خطية مستنيرة.

الموافقة على النشر
تضارب المصالح

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

ملاحظة الناشر

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.


نقاش

يؤدي اقتطاع الكاربوكسي الطرفي لـ G-CSF-R ، كما يظهر في المرضى الذين يعانون من AML / SCN ، إلى التنشيط المتزايد والمطول لـ Stat5 بواسطة G-CSF ، مما يشير إلى أن الطرف الكربوكسي لـ G-CSF-R ينظم سلبًا تنشيط Stat5. لقد ثبت أن Shp-1 يقلل من شدة تنشيط Stat5 الذي يحفزه G-CSF وليس مدة تنشيطه ، كما أن المنطقة الطرفية الكربوكسية في G-CSF-R ولكن ليس بقايا التيروزين الموجودة في هذه المنطقة مطلوبة للمثبط عمل Shp-1 [21]. في هذه الورقة ، قمنا بالتحقيق في الآلية التي تنظم بها نهاية الكربوكسي لـ G-CSF-R مدة تنشيط Stat5. هنا ، نقدم الدليل الأول على أن Tyr 729 من G-CSF-R يتحكم في المدة ولكن ليس شدة تنشيط Stat5 الذي يحفزه G-CSF. نوضح أيضًا أن SOCS1 و SOCS3 يخففان إشارات G-CSF-R ، وأن Tyr 729 من G-CSF-R مطلوب للتأثيرات المثبطة القصوى لـ SOCS1 و SOCS3.

تتوافق نتائجنا مع الدراسات الحديثة التي تُظهر أن SOCS3 يرتبط بـ Tyr 729 من G-CSF-R ويمنع نشاط لوسيفيراز المعتمد على الحالة الذي يحفزه G-CSF [35 36 37]. ومع ذلك ، لم تفحص هذه الدراسات فسفرة Stat5 التيروزين ونشاط ربط الحمض النووي في الخلايا المكونة للدم ، وبالتالي ، لا يزال غير معروف فيما يتعلق بجوانب تنشيط Stat5 التي تتأثر بـ SOCS3. تشير البيانات المقدمة هنا بقوة إلى أن SOCS3 و SOCS1 يتحكمان في المدة ، ولكن ليس حجم ، تنشيط Stat5 في الخلايا المكونة للدم. يبدو أن Tyr 729 يتحكم في وظائف SOCS3 و SOCS1 من خلال آليتين متميزتين على الأقل. لا تؤدي إزالة Tyr 729 من G-CSF-R من خلال اقتطاع طرفي الكربوكسي أو استبدال الأحماض الأمينية إلى تأخير تحريض نصوص SOCS3 و SOCS1 بواسطة G-CSF فحسب ، بل يقلل أيضًا من التأثير السلبي لـ SOCS3 و SOCS1 على تنشيط Stat5. وبالتالي ، فإن Tyr 729 من G-CSF-R ينظم المعدلات التي يتم فيها تنظيم SOCS3 و SOCS1 بواسطة G-CSF والكفاءات التي تمنع بها بروتينات SOCS إشارات G-CSF-R. من المحتمل أن يتسبب تحور Tyr 729 في ظهور إشارات G-CSF-R لفترات طويلة عن طريق تعطيل كل من الآليات التنظيمية السلبية.

بالإضافة إلى تنشيط Stat5 المحرر ، ينتج عن اقتطاع الكربوكسي الطرفي لـ G-CSF-R التنشيط المستمر لـ Akt بواسطة G-CSF [38 ، 39]. تشير نتائجنا إلى أن Tyr 729 من G-CSF-R متورط بشكل حاسم في التحكم في مدة تنشيط G-CSF المحفز لـ Akt و Erk1 / 2. تم أيضًا إطالة فترة تنشيط Akt و Erk1 / 2 بواسطة G-CSF عند تثبيط تخليق البروتين أو الحمض النووي الريبي ، مما يشير إلى أن SOCS1 و SOCS3 قد يكون لهما أيضًا تأثير سلبي على تنشيط Akt و Erk1 / 2. في الواقع ، أدى التعبير عن SOCS1 أو SOCS3 في خلايا 293T إلى تخفيف الفسفرة Akt الناجم عن G-CSF (البيانات غير معروضة). من المحتمل أن يستهدف SOCS1 و SOCS3 مكونًا رئيسيًا في المنبع لمسارات Stat5 و Akt و Erk1 / 2 ، على الرغم من أنه لا يمكن استبعاد احتمال أن بروتيني SOCS قد يثبطان مباشرة تنشيط المكونات الفردية داخل المسارات الثلاثة. نظرًا لأن كينازات عائلة Jak و Src مطلوبة بشكل تفاضلي من أجل تنشيط G-CSF المحفز لـ Stat5 و Akt ، على التوالي [38] ، فإن الهدف المشترك المحتمل لـ SOCS1 و SOCS3 هو G-CSF-R. لدعم ذلك ، لاحظنا أن فسفرة التيروزين لـ G-CSF-R الناجم عن G-CSF قد تم حظره تمامًا عند التعبير عن SOCS1 أو SOCS3 في خلايا 293T (البيانات غير معروضة).

أظهرت دراسة حديثة أن رابطة الدول المستقلة تم تنظيمها أيضًا بواسطة G-CSF ومرتبطة بـ phosphopeptides المقابلة لـ Tyr 729 و Tyr 744 من G-CSFR [40]. ومع ذلك ، لاحظنا باستمرار أن التعبير عن تنشيط Stat5 المحسّن بواسطة CIS بواسطة G-CSF في خلايا 293T ، بما يتوافق مع تقرير van de Geijn et al. [37]. لا يزال يتعين تحديده ، فيما يتعلق بالمساهمة النسبية لـ SOCS1 و SOCS3 في توهين إشارات G-CSF-R والآلية الدقيقة التي ينظم بها بروتينا SOCS تنشيط المسارات المحفزة بـ G-CSF. بالإضافة إلى Tyr 729 ، ثبت أن SOCS3 يرتبط بـ Tyr 704 من G-CSF-R مع تقارب منخفض [35] ، مما قد يفسر التأثير المثبط الجزئي لـ SOCS3 على تنشيط Stat5 بوساطة متحولة Y729F. على عكس SOCS3 ، يُعتقد عمومًا أن SOCS1 يثبط إشارات مستقبلات السيتوكين من خلال التفاعل مباشرة مع كينازات عائلة جاك ولكن ليس مع مستقبلات السيتوكين [34 ، 41]. في الواقع ، لقد ثبت أن SOCS1 فشل في الارتباط بأي من بقايا التيروزين السيتوبلازمية بما في ذلك Tyr 729 من G-CSF-R [35]. لم نتمكن أيضًا من اكتشاف أي تفاعل بين SOCS1 و G-CSF-R (بيانات غير منشورة). ومع ذلك ، تُظهر بياناتنا بوضوح أن Tyr 729 من G-CSF-R مطلوب للتأثير المثبط الأقصى لـ SOCS1 على تنشيط Stat5 المحفز بـ G-CSF. لا يزال يتعين فحص ما إذا كان SOCS1 قد يتفاعل بشكل غير مباشر مع Tyr 729 من G-CSF-R.

بغض النظر عن الآليات التي يمارس بموجبها SOCS3 و SOCS1 تأثيرهما السلبي على إشارات G-CSF-R ، فإن النتائج المقدمة هنا جنبًا إلى جنب مع التقرير السابق [21] توضح أن شدة ومدة تنشيط Stat5 المحفز بـ G-CSF يتم تنظيمهما بواسطة في آليتان تنظيميتان متميزتان على الأقل ، أي الآلية التي يتوسط فيها Shp-1 ، والتي تقلل من حجم تنشيط Stat5 ، والآلية التي يتم التوسط فيها بواسطة SOCS3 و / أو SOCS1 ، والتي تتحكم في مدة تنشيط Stat5 (الشكل 9). على حد علمنا ، لم يتم الإبلاغ عن مثل هذه الميزة التنظيمية لمستقبلات السيتوكين الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، تكشف بياناتنا عن آلية جزيئية مهمة تشرح ، جزئيًا على الأقل ، لماذا يؤدي اقتطاع المنطقة الطرفية الكربوكسية في G-CSF-R إلى إشارات مستقبلات طويلة ، وبالتالي قد تساهم في تكوين الدم.

التعبير عن G-CSF-R المختلفة في خلايا 32 د. (أ) تمثيل تخطيطي لأشكال مختلفة من G-CSF-R. تظهر مجالات الغشاء والهيولي. تشير المربعات من 1 إلى 3 إلى المناطق المحفوظة بين بعض أعضاء فصيلة مستقبلات السيتوكين الفائقة. يشار أيضًا إلى بقايا التيروزين السيتوبلازمية. (ب) تحليل التدفق الخلوي لتعبير G-CSF-R في خلايا 32 د. تم تحضين الخلايا بالتتابع باستخدام الجسم المضاد G-CSF-R والجسم المضاد IgG المضاد للفأر المسمى بالفلوروفور عند 4 درجات مئوية. تم تحليل العينات عن طريق قياس التدفق الخلوي. السيطرة ، السيطرة.

تنشيط Stat5 و Akt و Erk1 / 2 بواسطة G-CSF في خلايا 32D تعبر عن الأشكال المختلفة لـ G-CSF-R. (أ) تم تجويع خلايا 32D التي تعبر عن مستقبلات WT أو D715 أو mA في وسط خالٍ من المصل لمدة 4 ساعات قبل تحفيز G-CSF لمدة 15 دقيقة. تم تحديد الفسفرة (p) لـ Stat5 و Akt و Erk1 / 2 عن طريق النشاف الغربي باستخدام الأجسام المضادة الخاصة بالفوسفو. تم استنساخ الأغشية بأجسام مضادة لـ Stat5 و Akt و Erk1 / 2. (ب) بقاء الخلايا 32 د عند انسحاب G-CSF. تم تحضين الخلايا ، كما هو موضح ، بـ G-CSF لمدة 8 ساعات ثم تم تربيتها في شكل رباعي في وسط لا يحتوي على عوامل نمو. تم تحديد صلاحية الخلية عن طريق استبعاد تلطيخ التريبان الأزرق في الأوقات المحددة. يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​± sd من التحديدات الرباعية. ∗ ، اختلافات كبيرة مقارنة ببقاء خلايا 32D / WT (Student’s ر-اختبار ص& lt0.05). تم الحصول على نتائج قابلة للمقارنة في أربع تجارب مستقلة.

تفعيل Stat5 و Akt و Erk1 / 2 بواسطة أشكال G-CSF-R المختلفة. تم تحفيز خلايا 32D و Ba / F3 التي تعبر عن الأشكال المختلفة لـ G-CSF-R باستخدام G-CSF بعد الجوع في وسط خالٍ من المصل لمدة 4 ساعات. (أ) تم فحص تنشيط Stat5 و Akt و Erk1 / 2 في خلايا 32D عن طريق التكتل المناعي مع الأجسام المضادة الخاصة بالفوسفو كما هو محدد. تم فحص الأغشية لاحقًا باستخدام الأجسام المضادة لـ Stat5 و Akt و Erk1 / 2. (ب) تم تقييم نشاط ربط DNA Stat5 في خلايا 32D بواسطة EMSA باستخدام مسبار β-casin. (C) تم تحديد تنشيط Stat5 في خلايا Ba / F3 عن طريق التكتل المناعي باستخدام الجسم المضاد Stat5 الخاص بالفوسفو. تم استنكار الغشاء من أجل Stat5.

تأثيرات الأكتينوميسين D و cycloheximide على التنشيط الناجم عن G-CSF لـ Stat5 و Akt و Erk1 / 2. بعد الجوع في وسط خالٍ من المصل لمدة ساعتين ، عولجت خلايا 32D / WT بالأكتينوميسين D (5 ميكروغرام / مل) أو سيكلوهيكسيميد (30 ميكروغرام / مل) لمدة ساعتين إضافية قبل التحفيز باستخدام G-CSF. تم تحضير وفحص مستخلصات الخلية الكاملة من أجل الفسفرة التيروزينية Stat5 ونشاط ربط الحمض النووي باستخدام مسبار بيتا-كازين وللفسفرة Akt و Erk1 / 2. تم استنساخ الأغشية بالأجسام المضادة لـ Stat5 و Akt و Erk1 / 2.

تأثيرات بروتينات SOCS المختلفة على تنشيط Stat5 الناجم عن G-CSF. تم نقل خلايا 293T بشكل عابر باستخدام cDNAs التي ترميز WT G-CSF-R و Stat5a ، جنبًا إلى جنب مع cDNAs التي تشفر بروتينات SOCS التي تحمل علامات FLAG أو المتجه الفارغ. بعد عشرين ساعة من تعداء العدوى ، تم تجويع الخلايا لمدة 4 ساعات وتحفيزها باستخدام G-CSF للأوقات المحددة. تم فحص مقتطفات الخلية الكاملة بواسطة النشاف الغربي (WB) لفسفرة التيروزين Stat5 (اللوحة العلوية p-Stat5) وللتعبير عن Stat5 (اللوحة الوسطى) وبروتينات SOCS المختلفة باستخدام الجسم المضاد لـ FLAG (اللوحة السفلية).

تحليل اللطخة الشمالية لنصوص SOCS1 و SOCS3. (أ) تم تحفيز خلايا 32D التي تعبر عن أشكال WT و D715 و Y729F من G-CSF-R باستخدام G-CSF للأوقات المشار إليها بعد الجوع في وسط خالٍ من المصل لمدة 4 ساعات. تم فصل الحمض النووي الريبي الكلي المستخرج من الخلايا في هلام الاغاروز بنسبة 1٪ ، وتم تجفيفه إلى غشاء ، وتم فحصه باستخدام مجسات تحمل علامات [γ- 32 P] لـ SOCS1 (اللوحة العلوية) و SOCS3 (اللوحة الوسطى). تم تحديد تحميل العينات بواسطة تلطيخ بروميد الإيثيديوم لـ 18S rRNA (اللوحة السفلية). (B و C) تم قياس شدة النطاقات لنصوص SOCS1 و SOCS3 باستخدام جهاز تصوير الفوسفور.

متطلبات Tyr 729 من G-CSF-R للتثبيط بوساطة SOCS1- و SOCS3 لتنشيط Stat5. تم نقل خلايا 293T بشكل عابر باستخدام تكوين تعبير Stat5a وتراكيب التعبير لـ WT وأشكال استبدال التيروزين إلى فينيل ألانين المختلفة لـ G-CSF-R جنبًا إلى جنب مع تركيبات لـ SOCS1 أو SOCS3 أو ناقل فارغ. تم فحص فسفرة التيروزين المستحثة بـ G-CSF لـ Stat5 عن طريق النشاف الغربي باستخدام الجسم المضاد لـ Stat5 الخاص بالفوسفو. تم تحديد التعبير عن SOCS1 و SOCS3 باستخدام الجسم المضاد لـ FLAG.

تأثيرات SOCS1 و SOCS3 على الانتشار المعتمد على G-CSF. تم نقل خلايا BaF / WT و BaF / Y729F بشكل عابر باستخدام المتجه الفارغ (Ctr) أو بنيات التعبير لـ SOCS1 و SOCS3. بعد ست ساعات من تعداء الخلايا ، تم غسل الخلايا واحتضانها في ثلاث نسخ في وسط خالٍ من المصل لمدة 24 ساعة في وجود G-CSF (20 نانوغرام / مل). تم بعد ذلك نبض الخلايا باستخدام MTS لمدة ساعتين ، وتم تحديد امتصاص MTS. يتم تقديم البيانات كنسبة مئوية (متوسط ​​± sd) لامتصاص MTS بواسطة الخلايا المنقولة باستخدام المتجه الفارغ. تم الحصول على نتائج مقارنة في ثلاث تجارب مستقلة. الاختلافات في معدل التثبيط بواسطة SOCS1 و SOCS3 ذات دلالة إحصائية بين خلايا BaF / WT و BaF / Y729F (Student’s ر-اختبار ص& lt0.01).

نموذج للتنظيم السلبي لتنشيط Stat5 المحفز لـ G-CSF. يشكل G-CSF-R ثنائيات أو أوليغومرات عند ارتباط يجند. يتم التعبير عن Shp-1 بشكل أساسي في الخلايا النخاعية ويتحكم في حجم تنشيط Stat5 من خلال التفاعل مع الطرف الكربوكسي لـ G-CSF-R. يبدو أن بقايا التيروزين الطرفية الكربوكسية للمستقبلات يمكن الاستغناء عنها لعمل Shp-1 [21 ، 22]. يتم تنظيم SOCS3 و SOCS1 بسرعة عن طريق الإشارات المنقولة من G-CSF-R والتحكم في مدة تنشيط Stat5. مطلوب Tyr 729 من G-CSF-R للأنشطة المثبطة القصوى لـ SOCS3 و SOCS1.


محتويات

هناك أربعة بروتينات JAK: JAK1 و JAK2 و JAK3 و TYK2. [1] يحتوي JAKs على مجال FERM (حوالي 400 وحدة بنائية) ، ومجال متعلق بـ SH2 (حوالي 100 وحدة بنائية) ، ومجال كيناز (حوالي 250 وحدة بنائية) ومجال pseudokinase (حوالي 300 وحدة بنائية). [2] مجال كيناز حيوي لنشاط JAK ، لأنه يسمح لـ JAKs بفوسفوريلات (إضافة مجموعات فوسفات إلى) البروتينات.

هناك سبعة بروتينات STAT: STAT1 و STAT2 و STAT3 و STAT4 و STAT5A و STAT5B و STAT6. [1] تحتوي بروتينات STAT على العديد من المجالات المختلفة ، ولكل منها وظيفة مختلفة ، والتي تعتبر المنطقة الأكثر حفظًا منها مجال SH2. [2] يتكون مجال SH2 من حلزوني ألفا و ورقة ويتكون تقريبًا من المخلفات 575-680. [2] [3] تمتلك STAT أيضًا مجالات تنشيط نسخية (TAD) ، وهي أقل حفظًا وتقع عند الطرف C. [4] بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي STATs أيضًا على: تنشيط التيروزين ، والطرف الأميني ، والرابط ، والملف الملفوف ، ومجالات ربط الحمض النووي. [4]

يؤدي ارتباط الروابط المختلفة ، عادةً السيتوكينات ، مثل الإنترفيرون والإنترلوكينات ، إلى مستقبلات سطح الخلية ، إلى تضاؤل ​​المستقبلات ، مما يجعل JAKs المرتبطة بالمستقبلات قريبة جدًا. [6] ثم تقوم JAKs بفسفرة بعضها البعض على بقايا التيروزين الموجودة في مناطق تسمى حلقات التنشيط ، من خلال عملية تسمى transphosphorylation ، مما يزيد من نشاط نطاقات كيناز الخاصة بهم. [6] JAKs المنشط ثم فسفوريلات بقايا التيروزين على المستقبل ، مما يخلق مواقع ربط للبروتينات التي تمتلك نطاقات SH2. [6] ثم ترتبط STATs بالتيروزينات الفسفورية على المستقبل باستخدام نطاقات SH2 الخاصة بها ، ثم يتم فصل التيروزين عن طريق JAK ، مما يتسبب في فصل STAT عن المستقبل. [2] يتطلب STAT5 على الأقل الارتباط بالجليكوزيل عند ثريونين 92 من أجل فسفرة التيروزين STAT5 القوية. [7] هذه الإحصائيات المنشطة تشكل مغاير أو متجانسة ، حيث يربط مجال SH2 لكل STAT التيروزين الفسفوري من STAT المعاكس ، ثم ينتقل الثنائى إلى نواة الخلية للحث على نسخ الجينات المستهدفة. [2] يمكن أيضًا أن تكون STATs عبارة عن فسفرة تيروزين مباشرة بواسطة مستقبلات كينازات التيروزين - ولكن نظرًا لأن معظم المستقبلات تفتقر إلى نشاط كيناز مدمج ، فعادة ما تكون JAKs مطلوبة للإشارة. [1]

حركة STATs من العصارة الخلوية إلى النواة تحرير

للانتقال من العصارة الخلوية إلى النواة ، يجب أن تمر ثنائيات STAT عبر مجمعات المسام النووية (NPCs) ، وهي مجمعات بروتينية موجودة على طول الغلاف النووي تتحكم في تدفق المواد داخل وخارج النواة. لتمكين STATs من الانتقال إلى النواة ، يرتبط تسلسل الأحماض الأمينية على STATs ، والذي يُطلق عليه إشارة التوطين النووي (NLS) ، ببروتينات تسمى importins. [4] بمجرد دخول ثنائى STAT (المرتبط بالمواد المستوردة) إلى النواة ، يرتبط بروتين يسمى Ran (مرتبط بـ GTP) بالمستوردين ، ويطلقهم من ثنائى STAT. [8] ثم يصبح ثنائى STAT حرًا في النواة.

يبدو أن STATs معينة ترتبط ببروتينات استيراد معينة. على سبيل المثال ، يمكن لبروتينات STAT3 أن تدخل النواة عن طريق الارتباط بـ importin α3 و importin α6. [9] من ناحية أخرى ، ترتبط STAT1 و STAT2 بالاستيراد في α5. [4] تشير الدراسات إلى أن STAT2 يتطلب بروتينًا يسمى العامل التنظيمي للإنترفيرون 9 (IRF9) لدخول النواة. [8] لا يُعرف الكثير عن الدخول النووي لإحصاءات أخرى ، ولكن تم اقتراح أن سلسلة من الأحماض الأمينية في مجال ربط الحمض النووي لـ STAT4 قد تسمح أيضًا بالاستيراد النووي ، ويمكن لكل من STAT5 و STAT6 الارتباط باستيراد α3. [8] بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تدخل STAT3 و STAT5 و STAT6 إلى النواة حتى لو لم يتم فسفرتها في بقايا التيروزين. [8]

دور التعديلات اللاحقة للترجمة تحرير

بعد إجراء STATs عن طريق التخليق الحيوي للبروتين ، يكون لديهم جزيئات غير بروتينية مرتبطة بها ، تسمى تعديلات ما بعد الترجمة. أحد الأمثلة على ذلك هو فسفرة التيروزين (وهو أمر أساسي لإشارات JAK-STAT) ، لكن STATs تشهد تعديلات أخرى ، والتي قد تؤثر على سلوك STAT في إشارات JAK-STAT. تشمل هذه التعديلات: مثيلة ، أستلة ، فسفرة سيرين.

  • مثيلة. يمكن أن يكون ثنائي ميثيل STAT3 (لهما مجموعتا ميثيل) على بقايا ليسين ، في الموضع 140 ، ويقترح أن هذا يمكن أن يقلل من نشاط STAT3. [10] هناك جدل حول ما إذا كان STAT1 تتم ميثليته على بقايا أرجينين (في الموضع 31) ، وماذا يمكن أن تكون وظيفة هذه المثيلة. [11]
  • أستلة. ثبت أن STAT1 و STAT2 و STAT3 و STAT5 و STAT6 تمت أسيتيلها. [12] قد يحتوي STAT1 على مجموعة أسيتيل مرتبطة باللايسين في الموضعين 410 و 413 ، ونتيجة لذلك ، يمكن لـ STAT1 تعزيز نسخ الجينات الأبوطوزية - مما يؤدي إلى موت الخلية. [12] أسيتيل STAT2 مهم للتفاعل مع STATs الأخرى ، ولنسخ الجينات المضادة للفيروسات. [4]

تم اقتراح أن يكون Acetylation لـ STAT3 مهمًا لتقليصه ، وقدرته على ربط الحمض النووي ونسخ الجينات ، وتتطلب مسارات IL-6 JAK-STAT التي تستخدم STAT3 أستلة لنسخ جينات استجابة IL-6. [12] أسيتيل STAT5 على اللايسينات في الموضعين 694 و 701 مهم لتقليص STAT الفعال في إشارات البرولاكتين. [13] يُقترح أن تكون إضافة مجموعات الأسيتيل إلى STAT6 ضرورية لنسخ الجينات في بعض أشكال إشارات IL-4 ، ولكن ليس كل الأحماض الأمينية التي يتم أسيتيلها في STAT6 معروفة. [12]

  • الفسفرة السيرين. تخضع معظم الإحصائيات السبعة (باستثناء STAT2) إلى فسفرة سيرين. [2] وقد ثبت أن الفسفرة السيرين لـ STATs تقلل نسخ الجينات. [14] وهو مطلوب أيضًا لنسخ بعض الجينات المستهدفة للسيتوكينات IL-6 و IFN-. [11] وقد تم اقتراح أن فسفرة السيرين يمكن أن تنظم تباين STAT1 ، [11] وأن الفسفرة المستمرة للسيرين على STAT3 تؤثر على انقسام الخلايا. [15]

تعيين المنشطين المشاركين تحرير

مثل العديد من عوامل النسخ الأخرى ، فإن STATs قادرة على تجنيد المنشطات المشتركة مثل CBP و p300 ، وهذه المنشطات المشتركة تزيد من معدل نسخ الجينات المستهدفة. [2] يمكن للمُنشّطين القيام بذلك عن طريق جعل الجينات الموجودة على الحمض النووي أكثر سهولة في الوصول إلى STATs وعن طريق تجنيد البروتينات اللازمة لنسخ الجينات.يحدث التفاعل بين STATs و coactivators من خلال مجالات المعاملات (TADs) الخاصة بـ STATs. [2] يمكن أن تتفاعل TADs الموجودة على STAT أيضًا مع هيستون أسيتيل ترانسفيرازز (HATs) [16] تضيف HATs مجموعات الأسيتيل إلى بقايا اللايسين على البروتينات المرتبطة بالحمض النووي التي تسمى الهستونات. تؤدي إضافة مجموعات الأسيتيل إلى إزالة الشحنة الإيجابية على بقايا اللايسين ، ونتيجة لذلك هناك تفاعلات أضعف بين الهيستونات والحمض النووي ، مما يجعل الوصول إلى الحمض النووي أكثر سهولة في STATs ويسمح بزيادة نسخ الجينات المستهدفة.

التكامل مع مسارات الإشارات الأخرى تحرير

يمكن لإشارات JAK-STAT الاتصال مع مسارات إشارات الخلية الأخرى ، مثل مسار PI3K / AKT / mTOR. [17] عندما يتم تنشيط JAKs وفوسفوريلات بقايا التيروزين على المستقبلات ، فإن البروتينات التي تحتوي على مجالات SH2 (مثل STATs) تكون قادرة على الارتباط بالفوسفوتيروزينات ، ويمكن للبروتينات أن تؤدي وظيفتها. مثل STATs ، يحتوي بروتين PI3K أيضًا على مجال SH2 ، وبالتالي فهو قادر أيضًا على الارتباط بمستقبلات الفسفرة هذه. [17] نتيجة لذلك ، يمكن أن يؤدي تنشيط مسار JAK-STAT أيضًا إلى تنشيط إشارات PI3K / AKT / mTOR.

يمكن أيضًا أن تتكامل إشارات JAK-STAT مع مسار MAPK / ERK. أولاً ، يحتوي البروتين المهم لإشارات MAPK / ERK ، المسمى Grb2 ، على مجال SH2 ، وبالتالي يمكنه الارتباط بمستقبلات فسفرة بواسطة JAKs (بطريقة مشابهة لـ PI3K). [17] ثم يعمل Grb2 للسماح لمسار MAPK / ERK بالتقدم. ثانيًا ، يمكن للبروتين الذي يتم تنشيطه بواسطة مسار MAPK / ERK ، المسمى MAPK (بروتين كيناز المنشط بالميتوجين) ، أن يُفسفر STATs ، والذي يمكن أن يزيد من نسخ الجينات بواسطة STATs. [17] ومع ذلك ، على الرغم من أن MAPK يمكن أن يزيد النسخ الناجم عن STATs ، إلا أن إحدى الدراسات تشير إلى أن فسفرة STAT3 بواسطة MAPK يمكن أن تقلل من نشاط STAT3. [18]

أحد الأمثلة على تكامل إشارات JAK-STAT مع مسارات أخرى هو إشارات مستقبلات Interleukin-2 (IL-2) في الخلايا التائية. تحتوي مستقبلات IL-2 على سلاسل γ (جاما) ، والتي ترتبط بـ JAK3 ، والتي تفسفر بعد ذلك التيروزينات الرئيسية على ذيل المستقبل. [19] تقوم الفسفرة بعد ذلك بتجنيد بروتين محول يسمى Shc ، والذي ينشط مسار MAPK / ERK ، وهذا يسهل تنظيم الجينات بواسطة STAT5. [19]

مسار الإشارات البديل تحرير

كما تم اقتراح آلية بديلة لإشارات JAK-STAT. في هذا النموذج ، يمكن أن ترتبط الكينازات التي تحتوي على مجال SH2 بالتيروزينات الفسفورية على المستقبلات و STATs الفسفورية مباشرة ، مما يؤدي إلى تباين STAT. [6] لذلك ، على عكس الآلية التقليدية ، يمكن فسفرة STAT ليس فقط بواسطة JAKs ، ولكن بواسطة كينازات مرتبطة بالمستقبلات الأخرى. لذلك ، إذا كان أحد الكينازات (إما JAK أو كيناز البديل المحتوي على SH2) لا يعمل ، فقد تستمر الإشارة من خلال نشاط كيناز الآخر. [6] تم عرض هذا بشكل تجريبي. [20]

بالنظر إلى أن العديد من JAKs مرتبطة بمستقبلات السيتوكين ، يلعب مسار إشارات JAK-STAT دورًا رئيسيًا في إشارات مستقبلات السيتوكين. نظرًا لأن السيتوكينات عبارة عن مواد تنتجها الخلايا المناعية يمكنها تغيير نشاط الخلايا المجاورة ، فغالبًا ما تظهر تأثيرات إشارات JAK-STAT بشكل كبير في خلايا الجهاز المناعي. على سبيل المثال ، يعد تنشيط JAK3 استجابةً لـ IL-2 أمرًا حيويًا لتطوير الخلايا الليمفاوية ووظيفتها. [21] أيضًا ، تشير إحدى الدراسات إلى أن هناك حاجة إلى JAK1 لإجراء إشارات لمستقبلات السيتوكينات IFNγ و IL-2 و IL-4 و IL-10. [22]

يمكن لمسار JAK-STAT في إشارات مستقبلات السيتوكين تنشيط STATs ، والتي يمكن أن ترتبط بالحمض النووي وتسمح بنسخ الجينات المشاركة في انقسام الخلايا المناعية والبقاء والتفعيل والتجنيد. على سبيل المثال ، يمكن لـ STAT1 تمكين نسخ الجينات التي تمنع انقسام الخلايا وتحفز الالتهاب. [2] أيضًا ، يمكن لـ STAT4 تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية (الخلايا القاتلة الطبيعية) ، ويمكن أن يؤدي STAT5 إلى تكوين خلايا الدم البيضاء. [2] [23] استجابة للسيتوكينات ، مثل IL-4 ، فإن إشارات JAK-STAT قادرة أيضًا على تحفيز STAT6 ، والتي يمكن أن تعزز تكاثر الخلايا البائية ، وبقاء الخلايا المناعية ، وإنتاج جسم مضاد يسمى IgE. [2]

تلعب إشارات JAK-STAT دورًا مهمًا في تنمية الحيوانات. يمكن أن يعزز المسار انقسام خلايا الدم ، وكذلك التمايز (تصبح عملية الخلية أكثر تخصصًا). [24] في بعض الذباب الذي يحتوي على جينات JAK المعيبة ، يمكن أن يحدث الكثير من انقسام خلايا الدم ، مما قد يؤدي إلى الإصابة بسرطان الدم. [25] ارتبطت إشارات JAK-STAT أيضًا بالانقسام المفرط لخلايا الدم البيضاء لدى البشر والفئران. [24]

يعد مسار الإشارات ضروريًا أيضًا لنمو العين في ذبابة الفاكهة (ذبابة الفاكهة سوداء البطن). عندما تحدث طفرات في جينات ترميز JAKs ، قد تكون بعض الخلايا في العين غير قادرة على الانقسام ، وقد ثبت أن الخلايا الأخرى ، مثل الخلايا المستقبلة للضوء ، لا تتطور بشكل صحيح. [24]

الإزالة الكاملة لـ JAK و STAT بتنسيق ذبابة الفاكهة يتسبب في وفاة ذبابة الفاكهة الأجنة ، في حين أن الطفرات في الجينات المشفرة لـ JAKs و STATs يمكن أن تسبب تشوهات في أنماط جسم الذباب ، وخاصة عيوب في تكوين أجزاء الجسم. [24] إحدى النظريات حول كيفية تسبب التداخل مع إشارات JAK-STAT في حدوث هذه العيوب هي أن STATs قد ترتبط مباشرة بالحمض النووي وتعزز نسخ الجينات المشاركة في تكوين أجزاء الجسم ، وبالتالي من خلال تحور JAKs أو STATs ، يعاني الذباب من عيوب تجزئة . [26] تم تحديد مواقع ربط STAT على أحد هذه الجينات ، تسمى حتى تخطي (حواء) ، لدعم هذه النظرية. [27] من بين جميع الخطوط المقطعية المتأثرة بطفرات JAK أو STAT ، فإن الشريط الخامس هو الأكثر تأثرًا ، ولا تزال الأسباب الجزيئية وراء ذلك غير معروفة. [24]

نظرًا لأهمية مسار إشارات JAK-STAT ، خاصة في إشارات السيتوكينات ، هناك مجموعة متنوعة من الآليات التي تمتلكها الخلايا لتنظيم كمية الإشارات التي تحدث. ثلاث مجموعات رئيسية من البروتينات التي تستخدمها الخلايا لتنظيم مسار الإشارات هذا هي مثبطات البروتين لـ STAT المنشط (PIAS) ، [28] بروتين التيروزين الفوسفاتيز (PTPs) [29] ومثبطات إشارات السيتوكين (SOCS). [30]

مثبطات البروتين من تنشيط STATs (PIAS) تحرير

PIAS هي عائلة بروتينية مكونة من أربعة أفراد تتكون من: PIAS1 و PIAS3 و PIASx و PIASγ. [31] تضيف البروتينات علامة ، تسمى SUMO (معدل صغير يشبه اليوبيكويتين) ، إلى بروتينات أخرى - مثل JAKs و STATs ، لتعديل وظيفتها. [31] تم إثبات أن إضافة مجموعة SUMO إلى STAT1 بواسطة PIAS1 تمنع تنشيط الجينات بواسطة STAT1. [32] أظهرت دراسات أخرى أن إضافة مجموعة SUMO إلى STATs قد تمنع فسفرة التيروزينات في STATs ، مما يمنع تناقصها ويمنع إشارات JAK-STAT. [33] كما ثبت أن PIASγ يمنع STAT1 من العمل. [34] قد تعمل بروتينات PIAS أيضًا عن طريق منع STATs من الارتباط بالحمض النووي (وبالتالي منع تنشيط الجين) ، وعن طريق تجنيد بروتينات تسمى هيستون ديسيتيلاسز (HDACs) ، والتي تقلل من مستوى التعبير الجيني. [31]

تحرير بروتين فوسفات التيروزين (PTPs)

نظرًا لأن إضافة مجموعات الفوسفات على التيروزينات يعد جزءًا مهمًا من كيفية عمل مسار إشارات JAK-STAT ، فإن إزالة مجموعات الفوسفات هذه يمكن أن تمنع إرسال الإشارات. PTPs هي فوسفات التيروزين ، لذلك فهي قادرة على إزالة هذه الفوسفات ومنع الإشارات. ثلاثة PTPs رئيسية هي SHP-1 و SHP-2 و CD45. [35]

    . يتم التعبير عن SHP-1 بشكل رئيسي في خلايا الدم. [36] يحتوي على مجالين SH2 ومجال تحفيزي (منطقة البروتين التي تقوم بالوظيفة الرئيسية للبروتين) - يحتوي المجال الحفزي على تسلسل الأحماض الأمينية VHCSAGIGRTG (تسلسل نموذجي لـ PTPs). [37] كما هو الحال مع جميع PTPs ، فإن عددًا من هياكل الأحماض الأمينية ضرورية لوظيفتها: سيستين محفوظ ، أرجينين وأحماض أمينية جلوتامين ، وحلقة مصنوعة من أحماض أمينية التربتوفان والبرولين والأسبارتات (حلقة WPD). [37] عندما يكون SHP-1 غير نشط ، تتفاعل مجالات SH2 مع المجال التحفيزي ، وبالتالي فإن الفوسفاتيز غير قادر على العمل. [37] عندما يتم تنشيط SHP-1 ، تتحرك نطاقات SH2 بعيدًا عن المجال التحفيزي ، مما يؤدي إلى تعريض الموقع التحفيزي وبالتالي السماح بنشاط الفوسفاتيز. [37] بعد ذلك يكون SHP-1 قادرًا على ربط وإزالة مجموعات الفوسفات من JAKs المرتبطة بالمستقبلات ، مما يمنع تحويل الفسفرة اللازم لتقدم مسار الإشارة.

يظهر أحد الأمثلة على ذلك في مسار تأشير JAK-STAT بوساطة مستقبل إرثروبويتين (EpoR). هنا ، يرتبط SHP-1 مباشرة ببقايا التيروزين (في الموضع 429) على EpoR ويزيل مجموعات الفوسفات من JAK2 المرتبط بالمستقبلات. [38] وقد لوحظت أيضًا قدرة SHP-1 على التنظيم السلبي لمسار JAK-STAT في التجارب التي أجريت على الفئران التي تفتقر إلى SHP-1. [39] تختبر هذه الفئران خصائص أمراض المناعة الذاتية وتظهر مستويات عالية من تكاثر الخلايا ، وهي خصائص نموذجية لمستوى عالٍ بشكل غير طبيعي من إشارات JAK-STAT. [39] بالإضافة إلى ذلك ، تم ربط إضافة مجموعات الميثيل إلى جين SHP-1 (الذي يقلل من كمية SHP-1 المنتجة) بالورم الليمفاوي (نوع من سرطان الدم). [40]

ومع ذلك ، قد يقوم SHP-1 أيضًا بتعزيز إشارات JAK-STAT. وجدت دراسة في عام 1997 أن SHP-1 يحتمل أن يسمح بكميات أعلى من تنشيط STAT ، بدلاً من تقليل نشاط STAT. [41] لا يزال الفهم الجزيئي المفصل لكيفية تنشيط SHP-1 وتثبيطه لمسار الإشارة غير معروف. [35]

    . يحتوي SHP-2 على بنية مشابهة جدًا لـ SHP-1 ، ولكن على عكس SHP-1 ، يتم إنتاج SHP-2 في العديد من أنواع الخلايا المختلفة - وليس فقط خلايا الدم. [42] يمتلك البشر بروتينين SHP-2 ، يتكون كل منهما من 593 و 597 من الأحماض الأمينية. [37] يبدو أن مجالات SH2 في SHP-2 تلعب دورًا مهمًا في التحكم في نشاط SHP-2. يرتبط أحد مجالات SH2 بالمجال التحفيزي لـ SHP-2 لمنع أداء SHP-2. [35] بعد ذلك ، عندما يرتبط بروتين مع تيروزين فسفري ، يغير مجال SH2 اتجاهه ويتم تنشيط SHP-2. [35] يستطيع SHP-2 بعد ذلك إزالة مجموعات الفوسفات من JAKs و STATs والمستقبلات نفسها - لذلك ، مثل SHP-1 ، يمكنه منع الفسفرة اللازمة لاستمرار المسار ، وبالتالي منع إشارات JAK-STAT. مثل SHP-1 ، SHP-2 قادر على إزالة مجموعات الفوسفات هذه من خلال عمل حلقة السيستين والأرجينين والجلوتامين و WPD المحفوظة. [37]

تم الإبلاغ عن التنظيم السلبي بواسطة SHP-2 في عدد من التجارب - كان أحد الأمثلة عند استكشاف إشارات JAK1 / STAT1 ، حيث يكون SHP-2 قادرًا على إزالة مجموعات الفوسفات من البروتينات في المسار ، مثل STAT1. [43] بطريقة مماثلة ، أظهر SHP-2 أيضًا أنه يقلل من الإشارات التي تتضمن بروتينات STAT3 و STAT5 ، عن طريق إزالة مجموعات الفوسفات. [44] [45]

مثل SHP-1 ، يُعتقد أيضًا أن SHP-2 يعزز إشارات JAK-STAT في بعض الحالات ، بالإضافة إلى تثبيط الإشارات. على سبيل المثال ، تشير إحدى الدراسات إلى أن SHP-2 قد يعزز نشاط STAT5 بدلاً من تقليله. [46] أيضًا ، تقترح دراسات أخرى أن SHP-2 قد يزيد نشاط JAK2 ، ويعزز إشارات JAK2 / STAT5. [47] لا يزال من غير المعروف كيف يمكن لـ SHP2 أن يثبط ويعزز إشارات JAK-STAT في مسار JAK2 / STAT5 ، إحدى النظريات هي أن SHP-2 قد يعزز تنشيط JAK2 ، لكنه يمنع STAT5 عن طريق إزالة مجموعات الفوسفات منه. [35]

    . يتم إنتاج CD45 بشكل رئيسي في خلايا الدم. [4] في البشر ثبت أنه قادر على التصرف على JAK1 و JAK3 ، [48] بينما في الفئران ، CD45 قادر على التصرف على جميع JAKs. [49] تشير إحدى الدراسات إلى أن CD45 يمكنه تقليل مقدار الوقت الذي تكون فيه إشارات JAK-STAT نشطة. [49] لا تزال التفاصيل الدقيقة لكيفية عمل CD45 غير معروفة. [35]

مثبطات إشارات السيتوكينات (SOCS) تحرير

هناك ثمانية أعضاء بروتين من عائلة SOCS: البروتين الذي يحتوي على مجال SH2 الذي يحفز على السيتوكين (CISH) ، و SOCS1 ، و SOCS2 ، و SOCS3 ، و SOCS4 ، و SOCS5 ، و SOCS6 ، و SOCS7 ، ولكل بروتين مجال SH2 وحمض أميني 40 المنطقة تسمى مربع SOCS. [50] يمكن أن يتفاعل صندوق SOCS مع عدد من البروتينات لتكوين مركب بروتيني ، ويمكن أن يتسبب هذا المركب بعد ذلك في انهيار JAKs والمستقبلات نفسها ، وبالتالي تثبيط إشارات JAK-STAT. [4] يقوم معقد البروتين بذلك عن طريق السماح بإضافة واسم يسمى يوبيكويتين إلى البروتينات ، في عملية تسمى التواجد ، والتي تشير إلى تكسير البروتين. [51] يتم بعد ذلك نقل البروتينات ، مثل JAKs والمستقبلات ، إلى حجرة في الخلية تسمى البروتيازوم ، والتي تقوم بتفكيك البروتين. [51]

يمكن أن تعمل SOCS أيضًا عن طريق الارتباط بالبروتينات المشاركة في إشارات JAK-STAT ومنع نشاطها. على سبيل المثال ، يرتبط مجال SH2 الخاص بـ SOCS1 بالتيروزين في حلقة التنشيط الخاصة بـ JAK ، مما يمنع JAKs من فسفرة بعضها البعض. [4] ترتبط مجالات SH2 في SOCS2 و SOCS3 و CIS مباشرة بالمستقبلات نفسها. [51] أيضًا ، يمكن لـ SOCS1 و SOCS3 منع إشارات JAK-STAT عن طريق الارتباط بـ JAKs ، باستخدام قطاعات تسمى المناطق المثبطة للكيناز (KIRs) وإيقاف ارتباط JAKs بالبروتينات الأخرى. [52] التفاصيل الدقيقة لكيفية عدم فهم وظائف SOCS الأخرى. [4]

منظم التنظيم الإيجابي أو السلبي وظيفة
PTPs SHP-1 و SHP-2: سلبي ، ولكن يمكن أن يكون موجبًا أيضًا. CD45، PTP1B، TC-PTP: سلبي يزيل مجموعات الفوسفات من المستقبلات و JAKs و STATs
SOCS نفي تحظر SOCS1 و SOCS3 مواقع JAKs النشطة باستخدام مجالات KIR. يمكن لـ SOCS2 و SOCS3 و CIS ربط المستقبلات. يمكن أن يشير SOCS1 و SOCS3 إلى JAKs ومستقبلات التدهور.
PIAS نفي أضف مجموعة SUMO إلى STAT لتثبيط نشاط STAT. تجنيد هيستون ديستيلاسيس لتقليل التعبير الجيني. منع ارتباط STAT بالحمض النووي.

نظرًا لأن مسار JAK-STAT يلعب دورًا رئيسيًا في العديد من العمليات الأساسية ، مثل موت الخلايا المبرمج والالتهاب ، فإن البروتينات المختلة في المسار قد تؤدي إلى عدد من الأمراض. على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي التغييرات في إشارات JAK-STAT إلى الإصابة بالسرطان والأمراض التي تؤثر على جهاز المناعة ، مثل اضطراب نقص المناعة المشترك الشديد (SCID). [53]

أمراض الجهاز المناعي ذات الصلة تحرير

يمكن استخدام JAK3 للإشارة إلى IL-2 و IL-4 و IL-15 و IL-21 (بالإضافة إلى السيتوكينات الأخرى) لذلك غالبًا ما يواجه المرضى الذين يعانون من طفرات في جين JAK3 مشاكل تؤثر على العديد من جوانب جهاز المناعة. [54] [55] على سبيل المثال ، يتسبب JAK3 غير الوظيفي في حدوث SCID ، مما يؤدي إلى عدم وجود خلايا NK أو خلايا B أو خلايا T ، وهذا من شأنه أن يجعل أفراد SCID عرضة للعدوى. [55] وقد ثبت أن طفرات بروتين STAT5 ، والتي يمكن أن تشير مع JAK3 ، تؤدي إلى اضطرابات المناعة الذاتية. [56]

لقد تم اقتراح أن المرضى الذين يعانون من طفرات في STAT1 و STAT2 غالبًا ما يكونون أكثر عرضة للإصابة بالعدوى من البكتيريا والفيروسات. [57] أيضًا ، ارتبطت طفرات STAT4 بالتهاب المفاصل الروماتويدي ، وطفرات STAT6 مرتبطة بالربو. [58] [59]

المرضى الذين يعانون من مسار إشارات JAK-STAT الخاطئ قد يعانون أيضًا من اضطرابات الجلد. على سبيل المثال ، ارتبطت كل من مستقبلات السيتوكينات غير الوظيفية والإفراط في التعبير عن STAT3 بالصدفية (أحد أمراض المناعة الذاتية المرتبط بالجلد الأحمر المتقشر). [55] يلعب STAT3 دورًا مهمًا في الصدفية ، حيث يمكن أن يتحكم STAT3 في إنتاج مستقبلات IL-23 ، ويمكن أن يساعد IL-23 في تطوير خلايا Th17 ، ويمكن أن تحفز خلايا Th17 الصدفية. [60] أيضًا ، نظرًا لأن العديد من السيتوكينات تعمل من خلال عامل النسخ STAT3 ، يلعب STAT3 دورًا مهمًا في الحفاظ على مناعة الجلد. [55] بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لأن المرضى الذين يعانون من طفرات جينية JAK3 ليس لديهم خلايا T وظيفية أو خلايا B أو خلايا NK ، فمن المرجح أن يصابوا بالتهابات الجلد.

تحرير السرطان

السرطان ينطوي على نمو خلايا غير طبيعي وغير قابل للسيطرة في جزء من الجسم. لذلك ، نظرًا لأن إشارات JAK-STAT يمكن أن تسمح بنسخ الجينات المشاركة في انقسام الخلايا ، فإن أحد الآثار المحتملة لإشارات JAK-STAT المفرطة هو تكوين السرطان. ترتبط المستويات العالية من تنشيط STAT بالسرطان على وجه الخصوص ، وترتبط الكميات الكبيرة من تنشيط STAT3 و STAT5 في الغالب بأورام أكثر خطورة. [61] على سبيل المثال ، ارتبط الكثير من نشاط STAT3 بزيادة احتمالية عودة الورم الميلانيني (سرطان الجلد) بعد العلاج ، وقد تم ربط المستويات العالية غير الطبيعية من نشاط STAT5 باحتمال أكبر لوفاة المريض بسبب سرطان البروستاتا. [62] [61] يمكن أيضًا أن تشارك إشارات JAK-STAT المعدلة في الإصابة بسرطان الثدي. يمكن لإشارات JAK-STAT في الغدد الثديية (الموجودة داخل الثدي) أن تعزز انقسام الخلايا وتقلل من موت الخلايا المبرمج أثناء الحمل والبلوغ ، وبالتالي إذا تم تنشيطها بشكل مفرط ، يمكن أن يتشكل السرطان. [63] يلعب نشاط STAT3 المرتفع دورًا رئيسيًا في هذه العملية ، حيث يمكن أن يسمح بنسخ الجينات مثل BCL2 و ج- ميك، والتي تشارك في انقسام الخلايا. [63]

يمكن أن تؤدي الطفرات في JAK2 إلى اللوكيميا والأورام اللمفاوية. [6] على وجه التحديد ، يُقترح أن تكون الطفرات في exons 12 و 13 و 14 و 15 من جين JAK2 عامل خطر في الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية أو اللوكيميا. [6] بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يزيد STAT3 و STAT5 المتحوران من إشارات JAK-STAT في الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية ، مما يعزز تكاثر هذه الخلايا بشكل كبير للغاية ، ويزيد من احتمالية الإصابة بسرطان الدم. [63] أيضًا ، يمكن تغيير مسار إشارات JAK-STAT بوساطة إرثروبويتين (EPO) ، والذي يسمح عادةً بتكوين خلايا الدم الحمراء ، في مرضى سرطان الدم. [64]

تحرير العلاجات

نظرًا لأن إشارات JAK-STAT المفرطة مسؤولة عن بعض أنواع السرطان والاضطرابات المناعية ، فقد تم اقتراح مثبطات JAK كأدوية للعلاج. على سبيل المثال ، لعلاج بعض أشكال سرطان الدم ، يمكن أن يؤدي استهداف وتثبيط JAK إلى القضاء على تأثيرات إشارات EPO وربما منع تطور سرطان الدم. [64] أحد الأمثلة على عقار مثبط JAK هو Ruxolitinib ، والذي يستخدم كمثبط لـ JAK2. [61] يتم أيضًا تطوير مثبطات STAT ، وتستهدف العديد من المثبطات STAT3. [63] تم الإبلاغ عن أن العلاجات التي تستهدف STAT3 يمكن أن تحسن بقاء مرضى السرطان على قيد الحياة. [63] دواء آخر يسمى توفاسيتينيب Tofacitinib تم استخدامه لعلاج الصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي ، وقد تمت الموافقة عليه مؤخرًا لعلاج مرض كرون والتهاب القولون التقرحي. [53]


المراجعات المختارة:

  • جيلمور TD (2008) www.nf-kb.org
  • Hayden MS ، Ghosh S (2008) المبادئ المشتركة في إشارات NF-kappaB. الخلية 132 (3) ، 344-62.
  • Perkins ND (2006) تعديلات ما بعد الترجمة التي تنظم نشاط ووظيفة مسار العامل النووي كابا ب. الجين الورمي 25 (51) ، 6717-30.
  • Sun SC (2012) مسار NF-B غير الكنسي. إمونول. القس 246 (1) ، 125-40.
  • Chen J ، Chen ZJ (2013) تنظيم NF-B عن طريق التواجد في كل مكان. بالعملة. رأي. إمونول. 25 (1) ، 4-12.

نود أن نشكر البروفيسور توماس د. جيلمور ، جامعة بوسطن ، بوسطن ، ماساتشوستس ، لمساهمته في هذا الرسم التخطيطي.


الملخص

تسبب تحديد مستقبلات الإريثروبويتين (EpoR) في الخلايا السرطانية في إثارة القلق ، لأنه يشير إلى احتمال أن علاج مرضى السرطان باستخدام الإريثروبويتين (Epo) والعوامل ذات الصلة ذات النشاط المضاد للخلايا الظاهر يمكن أن يعزز نمو السرطان وتطوره. ومع ذلك ، فقد تم التشكيك في وظيفة وحتى صلاحية تحديد هذه المستقبلات. نبلغ الآن عن توصيف تعبير EpoR و Epo بواسطة 4 خطوط خلايا سرطان المبيض البشرية: A2780 و CaOV و SKOV و OVCAR-3. باستخدام RT-PCR شبه الكمي ، والهضم المقيد لمنتجات PCR وتحليل تسلسل الحمض النووي ، قررنا أن كل سطر من الخطوط يعبر عن EpoR و Epo على مستوى mRNA. كانت خلايا A2780 هي أعلى معابر لكلا الجينين. أظهرنا بروتين EpoR عن طريق النشاف الغربي والتألق المناعي وبروتين Epo النشط بيولوجيًا عن طريق الكمي في المختبر اختبار حيوي. تبين أن EpoR الموجود على خلايا A2780 وظيفي ، حيث أدى تحفيز Epo إلى فسفرة Erk1 / 2 ، وهو وسيط مهم للإشارة الإنزيمية EpoR. لم يُظهر أي من خطوط الخلايا استجابة نمو في الثقافة للإيبو الخارجي. ومع ذلك ، أدت إضافة الجسم المضاد المضاد لـ Epo إلى خلايا A2780 إلى تثبيط جزئي للنمو تم عكسه عن طريق إضافة Epo الزائد ، مما يوفر دليلًا على آلية أوتوكرين / باراكرين لتعزيز النمو في هذه الخلايا. حقوق النشر © لعام 2007 محفوظة لشركة Wiley-Liss، Inc.

الإريثروبويتين (Epo) هو هرمون بروتين سكري يعمل كعامل نمو / بقاء ومنظم للتمايز أثناء نمو خلايا الدم الحمراء. في السنوات الأخيرة ، ثبت أن Epo يعمل على الخلايا غير المكونة للدم ، مثل الجهاز العصبي المركزي والقلب والأعضاء والأنسجة الأخرى مما يؤدي إلى "حماية الأنسجة" 1 من مجموعة متنوعة من الإهانات (راجع المرجعان 2 و 3). تم التعرف على مستقبلات إرثروبويتين (EpoR) في العديد من الأنسجة الطبيعية والأورام. ومع ذلك ، في كثير من الحالات ، تم إجراء هذا التحديد فقط باستخدام جسم مضاد واحد متاح تجاريًا ، والذي ثبت الآن أنه يُظهر ارتباطًا غير محدد بواحد أو أكثر من البروتينات غير المستقبلة ، مما يثير تساؤلات حول العديد من هذه التقارير. 4 بالإضافة إلى ذلك ، من النادر وجود أمثلة واضحة على أحداث إشارات EpoR بوساطة Epo في هذه الخلايا. 5

تم تحديد كل من Epo و EpoR في الجهاز التناسلي الأنثوي ، بما في ذلك المبيض ، حيث يبدو أنه يتم إنتاج Epo محليًا بموجب تنظيم هرمون الاستروجين. 6 ، 7 هناك دليل تجريبي على أن انقطاع إشارات Epo / EpoR أيضًا في المختبر أو في الجسم الحي يمكن أن يؤدي إلى تقلص أورام المبيض والأوعية الدموية المصاحبة لها. 8 ، 9

نبلغ الآن عن توصيف تعبير EpoR و Epo بواسطة 4 خطوط خلايا سرطان المبيض البشرية. نوضح أن كل سطر يعبر عن كل من EpoR و Epo عند مستويات الرنا المرسال والبروتين ويظهر أيضًا إشارات من EpoR في أحد الخطوط. علاوة على ذلك ، فإن إضافة جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ Epo يقلل من نمو / قابلية الخلايا على البقاء. تتوافق هذه الملاحظات مع وجود آلية Epo / EpoR autocrine و / أو paracrine في سرطان المبيض.


مراجع

بورشمان ف ، إيشناور دا ، إنجرت أ. أحدث ما توصلت إليه التكنولوجيا في علاج ورم الغدد الليمفاوية هودجكين. نات ريف كلين أونكول. 20129: 450-9.

يونس أ ، أنسيل إس إم. عوامل جديدة في علاج ليمفوما هودجكين: الأساس البيولوجي والنتائج السريرية. سيمين هيماتول. 201653: 186-9.

Swerdlow SH ، Campo E ، Pileri SA ، Harris NL ، Stein H ، Siebert R ، et al. مراجعة عام 2016 لتصنيف منظمة الصحة العالمية للأورام اللمفاوية. دم. 2016127: 2375–90.

هودجكين T. على بعض المظاهر المرضية للغدد الماصة والطحال. ميد شير ترانس. 183217: 68-114.

Foss HD و Reusch R و Demel G و Lenz G و Anagnostopoulos I و Hummel M et al. يقدم التعبير المتكرر عن البروتين المنشط الخاص بالخلايا البائية في خلايا ريد-ستيرنبرغ لمرض هودجكين الكلاسيكي دليلًا إضافيًا على أصل الخلية البائية. دم. 199994: 3108-13.

Schwering I و Bräuninger A و Klein U و Jungnickel B و Tinguely M و Diehl V وآخرون. فقدان برنامج التعبير الجيني الخاص بنسب B في خلايا Hodgkin و Reed-Sternberg في سرطان الغدد الليمفاوية Hodgkin. دم. 2003101: 1505-12.

Tiacci E ، Döring C ، Brune V ، van Noesel CJ ، Klapper W ، Mechtersheimer G ، et al. تحليل خلايا Hodgkin و Reed-Sternberg الأولية لالتقاط التسبب الجزيئي والخلوي لورم الغدد الليمفاوية Hodgkin الكلاسيكي. دم. 2012120: 4609–20.

Bräuninger A ، Wacker HH ، Rajewsky K ، Küppers R ، Hansmann ML. كتابة الأصل النسيجي للخلايا السرطانية في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية الغنية بالخلايا الليمفاوية فيما يتعلق بالخلايا السرطانية في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية واللمفاوية الغالبة. الدقة السرطان. 200363: 1644–51.

Kanzler H، Küppers R، Hansmann ML. تمثل خلايا Rajewsky K. Hodgkin و Reed-Sternberg في مرض هودجكين ثمرة استنساخ للورم السائد مشتق من الخلايا الجرثومية B (المعطلة). J إكسب ميد. 1996184: 1495-505.

Küppers R و Rajewsky K و Zhao M و Simons G و Laumann R و Fischer R وآخرون. داء هودجكين: تُظهر خلايا هودجكين وريد ستيرنبرغ المنتقاة من أقسام نسيجية إعادة ترتيب جينات الغلوبولين المناعي النسيلي ويبدو أنها مشتقة من الخلايا البائية في مراحل مختلفة من التطور. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 199491: 10962–6.

Marafioti T و Hummel M و Foss H-D و Laumen H و Korbjuhn P و Anagnostopoulos I وآخرون. تمثل خلايا Hodgkin و Reed-Sternberg توسعًا في استنساخ واحد ينشأ من خلية B مركز جرثومية مع إعادة ترتيب وظيفية لجين الغلوبولين المناعي ولكن نسخ الغلوبولين المناعي المعيب. دم. 200095: 1443-50.

Küppers R، Engert A، Hansmann M-L. هودجكين سرطان الغدد الليمفاوية. ياء كلين إنفست. 2012122: 3439–47.

Müschen M و Rajewsky K و Bräuninger A و Baur AS و Oudejans JJ و Roers A وآخرون. نادر الحدوث لمرض هودجكين الكلاسيكي مثل سرطان الغدد الليمفاوية من الخلايا التائية. J إكسب ميد. 2000191: 387-94.

Seitz V، Hummel M، Marafioti T، Anagnostopoulos I، Assaf C، Stein H. الكشف عن إعادة ترتيب جينات سلسلة جاما لمستقبل الخلايا التائية النسيلة في خلايا ريد-ستيرنبرغ لمرض هودجكين الكلاسيكي. دم. 200095: 3020-4.

Willenbrock K ، Küppers R ، Renne C ، Brune V ، Eckerle S ، Weidmann E ، وآخرون. السمات والاختلافات المشتركة في نسخة من ورم الغدد الليمفاوية الكشمي للخلايا الكبيرة وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي. الدم. 200691: 596-604.

Weniger MA ، Tiacci E ، Schneider S ، Arnolds J ، Rüschenbaum S ، Duppach J ، et al. تمثل خلايا CD30 + B البشرية مجموعة فرعية فريدة مرتبطة بخلايا سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. ياء كلين إنفست. 2018128: 2996–3007.

Bräuninger A و Schmitz R و Bechtel D و Renne C و Hansmann ML و Küppers R. البيولوجيا الجزيئية لخلايا هودجكنز وريد / ستيرنبرغ في ليمفوما هودجكن. Int ياء السرطان. 2006118: 1853-1861.

Kapatai G ، Murray P. مساهمة فيروس إبشتاين بار في التسبب الجزيئي لورم الغدد الليمفاوية هودجكين. ياء نوتر باثول. 200760: 1342-9.

Mancao C، Hammerschmidt W. بروتين الغشاء الكامن لفيروس إبشتاين-بار 2A هو محاكٍ لمستقبلات الخلايا البائية وهو ضروري لبقاء الخلية البائية. دم. 2007110: 3715–21.

Greiner A و Tobollik S و Buettner M و Jungnickel B و Herrmann K و Kremmer E et al. التعبير التفاضلي عن التنشيط الناجم عن تنشيط السيتدين ديميناز (AID) في العقد اللمفاوية السائدة وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكية. ي باتول. 2005205: 541-7.

Küppers R. بيولوجيا ليمفوما هودجكين. نات ريف السرطان. 20099: 15-27.

Braeuninger A ، Küppers R ، Strickler JG ، Wacker HH ، Rajewsky K ، Hansmann ML. تمثل خلايا هودجكين وريد-ستيرنبرج في مرض هودجكين السائد الخلايا الليمفاوية مجموعات نسيلية من الخلايا السرطانية B المشتقة من المركز الجرثومي. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 199794: 9337–42.

Marafioti T و Hummel M و Anagnostopoulos I و Foss HD و Falini B و Delsol G وآخرون. أصل داء هودجكين السائد في الخلايا الليمفاوية العقدي من توسع نسيلي لخلايا ب مركزية جرثومية شديدة التحور. إن إنجل جي ميد. 1997337: 453–8.

Brune V و Tiacci E و Pfeil I و Döring C و Eckerle S و van Noesel CJM وآخرون. أصل والتسبب في سرطان الغدد الليمفاوية العقيدية الغالبة اللمفاوية العقيدية كما يتضح من تحليل التعبير الجيني العالمي. J إكسب ميد. 2008205: 2251–68.

Thurner L ، Hartmann S ، Fadle N ، Regitz E ، Kemele M ، Kim YJ ، et al. تكتشف الخلايا الغالبة اللمفاوية المستضدات المشتقة من الموراكسيلا النزلية في سرطان الغدد الليمفاوية العقيدية الغالبة. نات كومون. 202011: 2465.

Weber-Matthiesen K و Deerberg J و Poetsch M و Grote W و Schlegelberger B. توجد انحرافات الكروموسومات العددية داخل خلايا CD30 + Hodgkin و Reed-Sternberg في 100٪ من الحالات التي تم تحليلها لمرض هودجكين. دم. 199586: 1464–148.

Martin-Subero JI و Klapper W و Sotnikova A و Callet-Bauchu E و Harder L و Bastard C وآخرون. تتكرر نقاط توقف الكروموسومات التي تؤثر على مواقع الغلوبولين المناعي في خلايا هودجكين وريد ستيرنبرغ في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. الدقة السرطان. 200666: 10332-8.

Cuceu C ، Hempel WM ، Sabatier L ، Bosq J ، Carde P ، M’Kacher R. عدم الاستقرار الكروموسومي في ليمفوما هودجكين: مراجعة متعمقة ووجهات نظر. السرطان (بازل). 201810: 91.

Rengstl B ، Newrzela S ، Heinrich T ، Weiser C ، Thalheimer FB ، Schmid F ، et al. يؤدي التحلل الخلوي غير الكامل وإعادة الاندماج لخلايا هودجكين الصغيرة أحادية النواة إلى خلايا ريد-ستيرنبرغ العملاقة متعددة النوى. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 2013110: 20729–34.

Ikeda J ، Mamat S ، Tian T ، Wang Y ، Rahadiani N ، Aozasa K et al. القدرة الورمية للخلايا الصغيرة أحادية النواة لخطوط خلايا هودجكين ليمفوما. أنا J باتول. 2010177: 3081–8.

Reichel J و Chadburn A و Rubinstein PG و Giulino-Roth L و Tam W و Liu Y et al. يكشف فرز التدفق وتسلسل الإكسوم عن الجينوم السرطاني لخلايا هودجكين الأولية وريد ستيرنبرغ. دم. 2015125: 1061–72.

Tiacci E و Ladewig E و Schiavoni G و Penson A و Fortini E و Pettirossi V وآخرون. الطفرات المنتشرة في جينات مسار JAK-STAT في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. دم. 2018131: 2454-65.

Wienand K و Chapuy B و Stewart C و Dunford AJ و Wu D و Kim J وآخرون. تكشف التحليلات الجينومية لخلايا هودجكين ريد-ستيرنبرغ المصنفة بالتدفق عن آليات تكميلية للتهرب المناعي. محامي الدم. 20193: 4065-80.

Weniger MA ، Küppers R. NF-kappaB إلغاء التنظيم في ليمفوما هودجكين. سيمين السرطان بيول. 201639: 32-9.

Joos S و Menz CK و Wrobel G و Siebert R و Gesk S و Ohl S et al. يتميز سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي بمكاسب عدد النسخ المتكررة للذراع القصير للكروموسوم 2. الدم. 200299: 1381–7.

Martin-Subero JI و Gesk S و Harder L و Sonoki T و Tucker PW و Schlegelberger B وآخرون. التورط المتكرر لمواضع REL و BCL11A في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. دم. 200299: 1474-7.

Martin-Subero JI و Wlodarska I و Bastard C و Picquenot JM و Höppner J و Giefing M وآخرون. إعادة ترتيب الكروموسومات التي تنطوي على موضع BCL3 متكررة في هودجكين الكلاسيكي وسرطان الغدد الليمفاوية التائية المحيطية. دم. 2006108: 401-2.

Steidl C و Telenius A و Shah SP و Farinha P و Barclay L و Boyle M et al. يحدد تحليل رقم النسخ على مستوى الجينوم لخلايا هودجكين ريد-ستيرنبرغ الاختلالات المتكررة ذات الارتباطات بنتائج العلاج. دم. 2010116: 418-27.

Jungnickel B و Staratschek-Jox A و Bräuninger A و Spieker T و Wolf J و Diehl V وآخرون. الطفرات النسيليّة الضارة في جين IkappaBalpha في الخلايا الخبيثة في ليمفوما هودجكين. J إكسب ميد. 2000191: 395-402.

شميتز آر ، هانسمان إم إل ، بوهل الخامس ، مارتن سوبيرو جي ، هارتمان إس ، ميتشترسهايمر جي ، إت آل. TNFAIP3 (A20) هو جين مثبط للورم في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا المنصفية الأولية. J إكسب ميد. 2009206: 981-9.

Emmerich F ، Theurich S ، Hummel M ، Haeffker A ، Vry MS ، Döhner K ، et al. تعطيل طفرات I kappa B epsilon في خلايا Hodgkin / Reed-Sternberg. ي باتول. 2003201: 413-20.

Kato M و Sanada M و Kato I و Sato Y و Takita J و Takeuchi K وآخرون. التعطيل المتكرر لـ A20 في الأورام اللمفاوية للخلايا البائية. طبيعة سجية. 2009459: 712-6.

أوتو سي ، جيفينج إم ، ماسو أ ، فاتر أنا ، جيسك إس ، شليزنر إم ، إت آل. الآفات الجينية لجينات TRAF3 و MAP3K14 في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. Br J Haematol. 2012157: 702–8.

شميت أ ، شميتز آر ، جيفينج إم ، مارتن سوبيرو جي ، جيسك إس ، فاتر الأول ، وآخرون. نادر الحدوث لطفرات جينية CYLD biallelic في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي. الجينات والكروموسومات السرطان. 201049: 803-9.

Lake A و Shield LA و Cordano P و Chui DT و Osborne J و Crae S et al. طفرات NFKBIA ، ترميز IkappaB alpha ، هي اكتشاف متكرر في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكية ولكنها ليست سمة موحدة للحالات غير المرتبطة بـ EBV. Int ياء السرطان. 2009125: 1334–42.

Gunawardana J و Chan FC و Telenius A و Woolcock B و Kridel R و Tan KL et al. الطفرات الجسدية المتكررة لـ PTPN1 في ورم الغدد الليمفاوية للخلايا B المنصفية الأولية وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. نات جينيه. 201446: 329–35.

Weniger MA ، Melzner I ، Menz CK ، Wegener S ، Bucur AJ ، Dorsch K ، et al. تتكرر طفرات الجين القامع للورم SOCS-1 في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية وترتبط بتراكم الفوسفو-ستات 5 النووي. الأورام. 200625: 2679–84.

Joos S و Küpper M و Ohl S و von Bonin F و Mechtersheimer G و Bentz M et al. الاختلالات الجينية بما في ذلك تضخيم جين التيروزين كيناز JAK2 في خلايا CD30 + Hodgkin. الدقة السرطان. 200060: 549-52.

Rui L و Emre NC و Kruhlak MJ و Chung HJ و Steidl C و Slack G وآخرون. التحوير فوق الجيني التعاوني بواسطة جينات السرطان امبليكون. الخلايا السرطانية. 201018: 590-605.

هارتمان إس ، مارتن سوبيرو جي ، جيسك إس ، هوسكين جي ، جيفينج إم ، ناجل الأول ، وآخرون. الكشف عن الاختلالات الجينية في خلايا هودجكين وريد-ستيرنبرغ التي تم تشريحها مجهريًا من ليمفوما هودجكين الكلاسيكية عن طريق التهجين الجيني المقارن القائم على الصفيف. الدم. 200893: 1318–26.

ديش إيه كيه ، هارتونج ك ، بوتزن إيه ، بروبيل إيه ، روميل إم ، كورش إل ، إت آل. التنميط الجيني للورم الوراثي الدنا لورم هودجكين ليمفوما الأطفال. سرطان الدم. 202034: 151-66.

Green MR و Monti S و Rodig SJ و Juszczynski P و Currie T و O'Donnell E et al. يكشف التحليل التكاملي عن تضخيم انتقائي 9p24.1 ، وزيادة تعبير يجند PD-1 ، ومزيد من الحث عبر JAK2 في ورم الغدد الليمفاوية هودجكين المصلب العقدي وسرطان الغدد الليمفاوية B-cell المنصف الأولي. دم. 2010116: 3268–77.

Roemer MG ، Advani RH ، Ligon AH ، Natkunam Y ، Redd RA ، Homer H ، et al. تحدد التعديلات الجينية PD-L1 و PD-L2 سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكية وتتنبأ بالنتيجة. ياء نوتر أونكول. 201634: 2690–7.

Steidl C و Shah SP و Woolcock BW و Rui L و Kawahara M و Farinha P وآخرون. معاملات MHC من الدرجة الثانية CIITA هي شريك اندماج الجينات المتكرر في السرطانات اللمفاوية. طبيعة سجية. 2011471: 377-81.

Schneider M ، Schneider S ، Zühlke-Jenisch R ، Klapper W ، Sundström C ، Hartmann S ، et al. تعديلات على جين CD58 في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. جينات الكروموسومات السرطان. 201554: 638–45.

Camus V و Stamatoullas A و Mareschal S و Viailly PJ و Sarafan-Vasseur N و Bohers E et al. الاكتشاف والقيمة الإنذارية للطفرات المتكررة للتصدير 1 في الورم والحمض النووي الخالي من الخلايا للمرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. الدم. 2016101: 1094-101.

Salipante SJ ، Adey A ، Thomas A ، Lee C ، Liu YJ ، Kumar A ، et al. فقدان جسدي متكرر لـ TNFRSF14 في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. جينات الكروموسومات السرطان. 201655: 278–87.

Wlodarska I ، Nooyen P ، Maes B ، Martin-Subero JI ، Siebert R ، Pauwels P ، et al. تكرار حدوث إعادة ترتيب BCL6 في غلبة الخلايا الليمفاوية العقيدية هودجكين ولكن ليس في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي. دم. 2003101: 706-10.

شوماخر إم إيه ، شميتز آر ، برون الخامس ، تياتشي إي ، دورينج سي ، هانسمان إم إل ، وآخرون. الطفرات في الجينات المشفرة لعوامل تنظيم NF-kappaB IkappaBalpha و A20 غير شائعة في ليمفوما هودجكين السائدة في العقد اللمفاوية. الدم. 201095: 153-7.

هارتمان إس ، دورينج سي ، فوسيك إي ، تشان إف سي ، إنشيشي د ، توسين تي ، إت آل. يكشف التهجين الجيني المقارن للصفيف عن أوجه التشابه بين سرطان الغدد الليمفاوية العقيدية السائدة في هودجكين وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة الغنية بالخلايا التائية / المنسجات. Br J Haematol. 2015169: 415–22.

Mottok A و Renné C و Willenbrock K و Hansmann ML و Bräuninger A. فرط الحركة الجسدية لـ SOCS1 في سرطان الغدد الليمفاوية الغدد اللمفاوية يرافقه تعبير JAK2 العالي وتفعيل STAT6. دم. 2007110: 3387-90.

Hartmann S ، Schuhmacher B ، Rausch T ، Fuller L ، Döring C ، Weniger M ، et al. الطفرات المتكررة للغاية لـ SGK1 و DUSP2 و JUNB في اللمفاويات العقيدية السائدة في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. سرطان الدم. 201630: 844-53.

Morin RD و Mendez-Lago M و Mungall AJ و Goya R و Mungall KL و Corbett RD وآخرون. طفرة متكررة في الجينات المعدلة للهيستون في ليمفوما اللاهودجكين. طبيعة سجية. 2011476: 298-303.

Lollies A و Hartmann S و Schneider M و Bracht T و Weiss AL و Arnolds J وآخرون. محور الورم من انتفاخ BATF3 بوساطة STAT يسبب نشاط MYC في ورم الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي وسرطان الغدد الليمفاوية كبير الخلايا الكشمي. سرطان الدم. 201832: 92-101.

Mathas S ، Hinz M ، Anagnostopoulos I ، Krappmann D ، Lietz A ، Jundt F ، et al. يُعد كل من c-Jun و JunB المعبَّران عن غير قصد علامة مميزة لخلايا سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين ، ويحفزان التكاثر ويتآزران مع NF-kappa B. EMBO J. 200221: 4104–13.

Bargou RC و Emmerich F و Krappmann D و Bommert K و Mapara MY و Arnold W وآخرون. مطلوب تنشيط العامل النووي التأسيسي kappaB-RelA لتكاثر الخلايا السرطانية لمرض هودجكن وبقائها. ياء كلين إنفست. 1997100: 2961-9.

يتم التعبير عن الكاربون A ، Gloghini A ، Gruss HJ ، Pinto A. CD40 ligand بشكل أساسي في مجموعة فرعية من الأورام اللمفاوية للخلايا التائية وعلى الخلايا التائية التفاعلية المكروية للأورام اللمفاوية الجريبية ومرض هودجكين. أنا J باتول. 1995147: 912–22.

Molin D و Fischer M و Xiang Z و Larsson U و Harvima I و Venge P وآخرون. تعبر الخلايا البدينة عن يجند CD30 وظيفي وهي الخلايا السائدة إيجابية CD30L في مرض هودجكين. Br J Haematol. 2001114: 616-23.

Hirsch B و Hummel M و Bentink S و Fouladi F و Spang R و Zollinger R وآخرون.الإشارات التي يسببها CD30 غائبة في خلايا هودجكين ولكنها موجودة في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية ذات الخلايا الكبيرة الكشمية. أنا J باتول. 2008172: 510-20.

Horie R و Watanabe T و Morishita Y و Ito K و Ishida T و Kanegae Y et al. تؤدي الإشارات المستقلة عن Ligand بواسطة CD30 المفرط التعبير عن تنشيط NF-kappaB في خلايا Hodgkin-Reed-Sternberg. الأورام. 200221: 2493-503.

Kilger E، Kieser A، Baumann M، Hammerschmidt W. يعتمد تكاثر الخلايا B بوساطة الفيروس Epstein-Barr على بروتين الغشاء الكامن 1 ، الذي يحاكي مستقبل CD40 المنشط. EMBO J. 199817: 1700-9.

دي أوليفيرا كاب ، كايرجيل إي ، هاينيغ إم ، فونتين جي إف ، باتون جي ، مورو إي إم ، وآخرون. خارطة طريق لنشاط NF-kB التأسيسي في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين: الأدوار المهيمنة لـ p50 و p52 التي كشفت عنها التحليلات على مستوى الجينوم. جينوم ميد. 20168: 28.

Kapp U و Yeh WC و Patterson B و Elia AJ و Kagi D و Ho A et al. يفرز إنترلوكين 13 ويحفز نمو خلايا هودجكين وريد ستيرنبرغ. J إكسب ميد. 1999189: 1939-1946.

Lamprecht B و Kreher S و Anagnostopoulos I و Johrens K و Monteleone G و Jundt F et al. التعبير الشاذ عن Th2 سيتوكين IL-21 في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين ينظم إشارات STAT3 ويجذب خلايا Treg عبر تنظيم MIP-3. دم. 2008112: 3339–47.

شيرين FA ، ديهل سا ، سميت لا ، بومونت تي ، ناسبيتي إم ، بيندي آر جيه ، وآخرون. يتم التعبير عن IL-21 في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين وينشط دليل STAT5 على أن STAT5 المنشط مطلوب للتكوين اللمفاوي هودجكين. دم. 2008111: 4706-15.

كاتاروزا إل ، جلوجيني أ ، أوليفو ك ، دي فرانسيا آر ، لورينزون د ، دي فيليبي آر ، وآخرون. الترابط الوظيفي للإنترلوكين (IL) -7 ومستقبله (IL-7R) على خلايا هودجكين وريد ستيرنبرغ: مشاركة IL-7 في نمو الخلايا السرطانية والتفاعلات البيئية المكروية لليمفوما هودجكين. Int ياء السرطان. 2009125: 1092-101.

Kube D و Holtick U و Vockerodt M و Ahmadi T و Behrmann I و Heinrich PC et al. يتم تنشيط STAT3 بشكل أساسي في خطوط خلايا هودجكين. دم. 200198: 762–70.

Skinnider BF و Elia AJ و Gascoyne RD و Patterson B و Trümper L و Kapp U وآخرون. كثيرًا ما يتم تنشيط محول الإشارة ومنشط النسخ 6 في خلايا هودجكين وريد-ستيرنبرغ من ليمفوما هودجكين. دم. 200299: 618-26.

Dominguez-Sola D و Kung J و Holmes AB و Wells VA و Mo T و Basso K et al. يوجه عامل النسخ FOXO1 برنامج المنطقة المظلمة للمركز الجرثومي. حصانة. 201543: 1064-1074.

Sander S ، و Chu VT ، و Yasuda T ، و Franklin A ، و Graf R ، و Calado DP ، وآخرون. يتحكم نشاط عامل النسخ PI3 كيناز و FOXO1 بشكل تفاضلي في الخلايا البائية في مناطق الضوء المركزية الجرثومية والمناطق المظلمة. حصانة. 201543: 1075-1086.

Dutton A ، رينولدز GM ، Dawson CW ، Young LS ، Murray PG. يساهم التنشيط التأسيسي لـ phosphatidyl-inositide 3 kinase في بقاء خلايا ليمفوما هودجكين من خلال آلية تتضمن Akt kinase و mTOR. ي باتول. 2005205: 498-506.

Xie L و Ushmorov A و Leithäuser F و Guan H و Steidl C و Farbinger J وآخرون. FOXO1 هو مثبط للورم في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. دم. 2012119: 3503-11.

Vrzalikova K و Ibrahim M و Vockerodt M و Perry T و Margielewska S و Lupino L et al. يقود S1PR1 حلقة إشارات تلقائية لتنظيم BATF3 وبرنامج النسخ لخلايا سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. سرطان الدم. 201832: 214–23.

Muppidi JR و Schmitz R و Green JA و Xiao W و Larsen AB و Braun SE وآخرون. فقدان الإشارة عبر Galpha13 في سرطان الغدد الليمفاوية المشتق من الخلايا B الجرثومية. طبيعة سجية. 2014516: 254–8.

Renné C ، Willenbrock K ، Küppers R ، Hansmann M-L ، Bräuninger A. Autocrine and paracrine Activated tyrosine kinases in الكلاسيكي هودجكين ليمفوما. دم. 2005105: 4051–9.

تيوفيلي إل ، دي فيبو أل ، بييركونتي إف ، ماجيانو إن ، بيناندي إم ، روتيلا إس ، وآخرون. التعبير عن الجين الورمي الأولي c-met و ligand الخاص به ، عامل نمو خلايا الكبد ، في مرض هودجكين. دم. 200197: 1063-9.

Lamprecht B و Walter K و Kreher S و Kumar R و Hummel M و Lenze D وآخرون. يؤدي إلغاء تكرار التكرار الطرفي الداخلي الطويل إلى تنشيط الجين الورمي الأولي CSF1R في سرطان الغدد الليمفاوية البشري. نات ميد. 201016: 571-9.

Cader FZ ، Vockerodt M ، Bose S ، Nagy E ، Brundler MA ، Kearns P ، وآخرون. يحمي الجين الورمي EBV LMP1 خلايا الليمفوما من موت الخلايا من خلال تنشيط DDR1 بوساطة الكولاجين. دم. 2013122: 4237-45.

Moreau A و Praloran V و Berrada L و Coupey L و Gaillard F. الكشف الكيميائي المناعي للخلايا الإيجابية لعامل تحفيز المستعمرات 1 في الغدد الليمفاوية من التهاب العقد اللمفية التفاعلي ومرض هودجكين. سرطان الدم. 19926: 126 - 30.

Edginton-White B و Cauchy P و Assi SA و Hartmann S و Riggs AG و Mathas S et al. يشارك تنشيط التكرار النهائي الطويل العالمي في إنشاء برنامج التعبير الجيني الفريد لمفومة هودجكين الكلاسيكية. سرطان الدم. 201933: 1463-1474.

Renne C و Minner S و Küppers R و Hansmann ML و Bräuninger A. Autocrine NGFbeta / TRKA تعتبر إشارات عامل بقاء مهم لخطوط الخلايا المشتقة من سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. لوك ريس. 200832: 163-7.

Zheng B و Fiumara P و Li YV و Georgakis G و Snell V و Younes M et al. إن مسار مجاهدي خلق / إيرك نشط بشكل شاذ في مرض هودجكين: مسار إشارات مشترك بواسطة CD30 و CD40 و RANK ينظم تكاثر الخلايا وبقائها على قيد الحياة. دم. 2003102: 1019-1027.

Juszczynski P و Ouyang J و Monti S و Rodig SJ و Takeyama K و Abramson J وآخرون. يعزز إفراز الجالكتين -1 المعتمد على AP1 بواسطة خلايا ريد ستيرنبرغ الامتياز المناعي في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 2007104: 13134-9.

واتانابي م ، أوغاوا واي ، وإيتو ك ، وهيجاشيهارا إم ، وكادين مي ، وأبراهام إل جيه ، وآخرون. توسط AP-1 في تخفيف النشاط القمعي للقمر الصناعي المروج CD30 في خلايا Hodgkin و Reed-Sternberg. أنا J باتول. 2003163: 633-41.

Jundt F ، Anagnostopoulos I ، Förster R ، Mathas S ، Stein H ، Dörken B. الإشارات المفعلة من الدرجة الأولى تعزز تكاثر الخلايا السرطانية والبقاء على قيد الحياة في هودجكين وسرطان الغدد الليمفاوية ذو الخلايا الكبيرة الكشمي. دم. 200299: 3398-403.

Aldinucci D و Lorenzon D و Cattaruzza L و Pinto A و Gloghini A و Carbone A وآخرون. التعبير عن مستقبلات CCR5 على خلايا Reed-Sternberg وخطوط خلايا سرطان الغدد الليمفاوية Hodgkin: مشاركة CCL5 / Rantes في نمو الخلايا السرطانية والتفاعلات البيئية المكروية. Int ياء السرطان. 2008122: 769-76.

Skinnider BF، Mak TW. دور السيتوكينات في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. دم. 200299: 4283-97.

van den Berg A و Visser L و Poppema S. تعبيرًا عاليًا عن CC chemokine TARC في خلايا Reed-Sternberg. تفسير محتمل لخاصية تسلل الخلايا التائية هودجكين ليمفوما. أنا J باتول. 1999154: 1685-1991.

هانسن إتش بي ، إنجلز إتش إم ، دامز إم ، بايس ليم أف ، باوليتي با ، سيمهادري فل ، وآخرون. تتوسط الحويصلات خارج الخلية الموجهة بالنتوء في إرسال إشارات CD30 العابرة في البيئة المكروية لليمفوما هودجكين. ي باتول. 2014232: 405-14.

أوكي تي ، تشونغ إل سي ، تاكاتا K ، ميلن ك ، هاف إم ، كولومبو إيه ، وآخرون. يكشف تحليل الترنسكريبتوم أحادي الخلية عن مجموعات فرعية من الخلايا التائية التي تحدد المرض في البيئة المكروية للورم في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. اكتشاف السرطان. 202010: 406–21.

وين F ، وينيجر إم إيه ، هوينج ب ، أرنولدز ج ، هوتمان أ ، هانسمان مل ، وآخرون. استراتيجيات التهرب المناعي المعقدة في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي. السرطان المناعي الدقة. 20175: 1122-1132.

بيغار آر جيه ، جافي إس ، جويدرت جي جي ، شاتورفيدي أ ، فايفر آر ، إنجلز إي إيه. سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين ونقص المناعة لدى الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز. دم. 2006108: 3786-1991.

Wein F، Küppers R. دور الخلايا التائية في البيئة المكروية لليمفوما هودجكين. ي لوكوك بيول. 201699: 45-50.

Ma Y و Visser L و Blokzijl T و Harms G و Atayar C و Poppema S et al. يعرض تعداد الخلايا التائية CD4 + CD26 في ليمفوما هودجكين الكلاسيكي ملفًا شخصيًا تنظيميًا مميزًا للخلايا التائية. استثمار معمل. 200888: 482-90.

Roemer MGM و Redd RA و Cader FZ و Pak CJ و Abdelrahman S و Ouyang J وآخرون. يتنبأ معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية وتعبير ليجند الموت المبرمج 1 بالنتيجة بعد حصار الموت المبرمج 1 في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. ياء نوتر أونكول. 201836: 942-50.

بوشارت ح ، جاريت رف. عرض مستضد من الدرجة الثانية معقد التوافق النسيجي الرئيسي في مجموعة فرعية من الخلايا السرطانية لمرض هودجكين. دم. 199892: 2252-9.

جريفز ف ، كلير أ ، أوين أ ، إقبال إس ، لي أ ، ماثيوز ج ، وآخرون. تحديد خصائص الخلايا التائية المساعدة لليمفوما هودجكين الكلاسيكية. دم. 2013122: 2856–63.

Poppema S. بيولوجيا المناعة والفيزيولوجيا المرضية لأورام الغدد الليمفاوية هودجكين. برنامج أمراض الدم Am Soc Hematol Educ. 2005: 231 - 8.

Cader FZ ، Schackmann RCJ ، Hu X ، Wienand K ، Redd R ، Chapuy B ، وآخرون. يكشف قياس كتلة سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين عن بيئة دقيقة تنظيمية غنية بالخلايا التائية ومضغوطة من النوع T CD4 (+). دم. 2018132: 825-36.

لي SP و Constandinou CM و Thomas WA و Croom-Carter D و Blake NW و Murray PG وآخرون. مستضد يقدم النمط الظاهري لخلايا هودجكين ريد-ستيرنبرغ: تحليل مسار معالجة HLA من الفئة الأولى وتأثيرات إنترلوكين -10 على التعرف على الخلايا التائية السامة للخلايا الخاصة بفيروس إبشتاين بار. دم. 199892: 1020 - 30.

Oudejans JJ ، Jiwa NM ، Kummer JA ، Horstman A ، Vos W ، Baak JP ، et al. تحليل تعبير معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى على خلايا ريد-ستيرنبرغ فيما يتعلق باستجابة الخلايا التائية السامة للخلايا في مرض هودجكين الإيجابي والسلبي لفيروس إبشتاين بار. دم. 199687: 3844-51.

غاندي إم كيه ، مول جي ، سميث سي ، دوا يو ، لامبلي إي ، راموز أو ، وآخرون. Galectin-1 بوساطة قمع لمناعة الخلايا التائية الخاصة بفيروس Epstein-Barr في سرطان الغدد الليمفاوية Hodgkin الكلاسيكي. دم. 2007110: 1326–9.

Yamamoto R و Nishikori M و Kitawaki T و Sakai T و Hishizawa M و Tashima M et al. يساهم تفاعل يجند PD-1-PD-1 في البيئة المكروية المثبطة للمناعة في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. دم. 2008111: 3220-4.

Vari F و Arpon D و Keane C و Hertzberg MS و Talaulikar D و Jain S وآخرون. يعد التهرب المناعي عبر PD-1 / PD-L1 على الخلايا القاتلة الطبيعية والوحيدات / الضامة أكثر بروزًا في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين من DLBCL. دم. 2018131: 1809–19.

كاواشيما إم ، كاريراس جي ، هيغوتشي إتش ، كوتاكي آر ، هوشينا تي ، أوكوياما ك وآخرون. تزداد مستويات البروتين PD-L1 / L2 بسرعة على الخلايا الوحيدة عبر كثرة الكريات من الخلايا السرطانية في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. سرطان الدم. 202034: 2405-17.

Ho WT ، و Pang WL ، و Chong SM ، و Castella A ، و Al-Salam S ، و Tan TE ، وآخرون. يمنع التعبير عن CD137 على خلايا Hodgkin و Reed-Sternberg تنشيط الخلايا التائية عن طريق القضاء على تعبير يجند CD137. الدقة السرطان. 201373: 652-61.

Ishida T و Ishii T و Inagaki A و Yano H و Komatsu H و Iida S وآخرون. التوظيف المحدد للخلايا التائية التنظيمية الإيجابية لمستقبلات CC chemokine 4 في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين يعزز الامتياز المناعي. الدقة السرطان. 200666: 5716-22.

مارشال NA ، كريستي لي ، مونرو إل آر ، كوليجان دي جي ، جونستون بي دبليو ، باركر آر إن ، وآخرون. تتواجد الخلايا التائية المنظمة المثبطة للمناعة بوفرة في الخلايا الليمفاوية التفاعلية لليمفوما هودجكين. دم. 2004103: 1755–62.

غاندي إم كيه ، لامبلي إي ، دوريسوامي جي ، دوا يو ، سميث سي ، إليوت إس ، وآخرون. يتزامن التعبير عن LAG-3 عن طريق الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم مع قمع وظيفة CD8 + T-cell الخاصة بمستضد الغشاء الكامن في مرضى سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. دم. 2006108: 2280-9.

Patel SS و Weirather JL و Lipschitz M و Lako A و Chen PH و Griffin GK وآخرون. يتم إثراء مكانة البيئة المكروية في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكية لخلايا تي إيجابية CTLA-4 التي تكون PD-1 سلبية. دم. 2019134: 2059–69.

Choe JY و Yun JY و Jeon YK و Kim SH و Park G و Huh JR وآخرون. كثيرًا ما يتم التعبير عن Indoleamine 2،3-dioxygenase (IDO) في الخلايا اللحمية من سرطان الغدد الليمفاوية Hodgkin ويرتبط بسمات سريرية ضارة: دراسة أترابية بأثر رجعي. سرطان BMC. 201414: 335.

Reinke S و Brockelmann PJ و Iaccarino I و Garcia-Marquez MA و Borchmann S و Jochims F et al. استجابة الورم والبيئة المكروية ولكن لا يوجد تنشيط للخلايا التائية السامة للخلايا في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي المعالج بمضاد PD1. دم. 2020136: 2851–63.

Nagasaki J و Togashi Y و Sugawara T و Itami M و Yamauchi N و Yuda J وآخرون. الدور الحاسم لخلايا CD4 + T في حصار PD-1 ضد الأورام التي تعبر عن MHC-II مثل سرطان الغدد الليمفاوية Hodgkin الكلاسيكي. محامي الدم. 20204: 4069–82.

Cader FZ ، Hu X ، Goh WL ، Wienand K ، Ouyang J ، Mandato E ، وآخرون. بصمة مناعية محيطية للاستجابة لحصار PD-1 في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. نات ميد. 202026: 1468–79.

Jalali S ، Price-Troska T ، Bothun C ، Villasboas J ، Kim HJ ، Yang ZZ ، et al. تدعم الإشارات العكسية عبر PD-L1 نمو الخلايا الخبيثة والبقاء على قيد الحياة في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. دم. ياء السرطان 2019 09:22.

Du J ، Neuenschwander M ، Yu Y ، Dabritz JH ، Neuendorff NR ، Schleich K ، et al. الترميم الدوائي والاستهداف العلاجي للنمط الظاهري للخلايا البائية في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. دم. 2017129: 71-81.

Guan H، Xie L، Wirth T، Ushmorov A. قمع TCF3 / E2A يساهم في تكوين اللمفاوية هودجكين. Oncotarget. 20167: 36854–64.

Yuki H و Ueno S و Tatetsu H و Niiro H و Iino T و Endo S وآخرون. PU.1 هو مثبط قوي للورم في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. دم. 2013121: 962–70.

Küppers R. آليات التسبب في سرطان الغدد الليمفاوية B الخلايا. نات ريف السرطان. 20055: 251–62.

Spina V و Bruscaggin A و Cuccaro A و Martini M و Di Trani M و Forestieri G وآخرون. يكشف الحمض النووي للورم عن الجينات وتطور النسيلة والأمراض المتبقية في ليمفوما هودجكين الكلاسيكية. دم. 2018131: 2413-25.


شاهد الفيديو: أسرار الخلايا وعظمة الخالق. معلومات مدهشة (أغسطس 2022).